氨基吡咯烷衍生物的制备方法和中间体化合物技术

本发明专利技术提供下式表示的具有趋化因子受体拮抗作用的氨基吡咯烷衍生物的工业制备方法、其制备中间体及其制备方法。Ｒ↑［１１］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－７］烷酰基；Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］为Ｈ、卤素、可以被卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基、可以被卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基、Ｃ↓［２－７］烷氧基羰基；Ｒ↑［２３］、Ｒ↑［２４］、Ｒ↑［２５］和Ｒ↑［２６］为Ｈ、卤素、可以被卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷基、可以被卤素取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基；Ｒ↑［３］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氨基吡咯烷衍生物的制备方法。更详细地说，涉及可以期待作为单细胞、淋巴细胞等血液白细胞成分向组织的浸润在疾病的发展、维持中发挥主要作用的疾病的治疗药和/或预防药有效的趋化因子受体拮抗剂的制备方法。另外，还涉及在本专利技术的氨基吡咯烷衍生物的合成中有用的制备中间体——邻氨基苯甲酰胺(anthranilamide)衍生物及其制备方法。
技术介绍
已知MIP-1α和MCP-1等趋化因子是具有白细胞的游走引起作用和活化作用等的蛋白性因子，其作用通过白细胞上的趋化因子受体表达(变态反应与免疫，1999，第6卷，11号)。因此，能够抑制趋化因子对靶细胞作用的趋化因子受体拮抗剂，可以期待用作被认为白细胞向组织的浸润在疾病的发展、维持中发挥主要作用的动脉硬化症、慢性风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性大肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化症、肺纤维症、心肌病、肝炎、胰炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜病、淤血性心衰、病毒性髓膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病、败血症、变应性鼻炎、变应性皮炎等疾病中的一种或多种的治疗药和/或预防药(Schwarz，M.K.等，Exp.Opin.Ther.Patents，1999，9，1471)。基于这些知识，进行了以开发趋化因子受体拮抗剂为目的的研究，发现了具有优良的趋化因子受体拮抗作用的环状胺衍生物(国际公开99/25686号说明书)。作为用于获得这种具有趋化因子受体拮抗作用的氨基吡咯烷衍生物的制备方法，国际公开99/25686号说明书和国际公开98/50534号说明书中公开了结构类似的化合物的制备例。但是，其中公开的制备方法并不简便，而且公开的反应例使用二氯甲烷作为反应溶剂等，可以说未必适合大量合成。另外，这种具有趋化因子受体拮抗作用的衍生物中，具有邻氨基苯甲酰胺骨架的化合物作为优选例较多，为了广泛取得具有趋化因子受体拮抗作用的化合物，需要采用有效并适合大量合成的方法制备这种制备中间体。作为这种具有邻氨基苯甲酰胺类似结构的化合物例，国际公开01/05392号说明书和国际公开00/37141号说明书中公开了2-苯基氨基苯甲酰胺衍生物。但是，该化合物以异羟肟酸结构为特征，不是可以衍生为上述具有趋化因子受体拮抗作用的化合物的物质。另外，作为具有趋化因子受体抑制作用的化合物，国际公开02/60859号说明书和国际公开02/50019号说明书中公开了具有酰胺结构的化合物，但是没有具体公开具有邻氨基苯甲酸结构的化合物，因此制备方法也不同。专利技术公开本专利技术的目的在于提供一种作为趋化因子受体拮抗剂的国际公开99/25686号说明书中记载的化合物组的简便且工业性的制备方法。即，提供一种能够通过温和的条件，在避免给环境造成负担的卤素类溶剂的同时，以高收率制备所需的氨基吡咯烷衍生物的方法。而且，本专利技术的目的还在于发现国际公开99/25686号说明书中记载的化合物组的制备中间体，特别是适合制备邻氨基苯甲酰胺骨架部分的制备中间体。而且，还在于提供适合工业制备的其制备方法。本专利技术人为上述目的进行研究，结果发现了本专利技术的制备方法、以及其制备中间体及其制备方法，实现了以下专利技术。即，第一专利技术是包括下述反应式(I)所示的反应步骤1和反应步骤2的氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法。 式(I)中，R1和R2分别独立地表示氢原子或氨基的保护基(这时，R1和R2也可以连在一起形成环结构)，R3表示氢原子或C1-C6烷基，R11表示氢原子、C1-C6烷基、或C2-C7烷酰基(碳原子数包括羰基碳)，R12、R14、R15、R16和R17分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、羟基、或C2-C7烷氧基羰基(碳原子数包括羰基碳)，R23、R24、R25和R26分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6烷基、可以被卤素原子取代的C1-C6烷氧基、或羟基。其中，R1和R2均为氢原子的场合，不需要反应步骤2，因此本专利技术成为仅包括上述式中反应步骤1的氨基吡咯烷衍生物和其盐的制备方法。另外，这样得到的氨基吡咯烷衍生物由于在吡咯烷环上存在手性碳，因此可以存在光学异构体，R体、S体中任意一种的制备方法、其混合物的制备方法也包括在本专利技术中。R3表示C1-C6烷基的场合关于R3结合的碳原子的立体异构体也同样。第二专利技术是包括下述反应式(II)表示的缩合步骤的氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法。 其中，式(II)中的R3、R11、R12、R14、R15、R16、R17、R23、R24、R25和R26的定义与上述反应式(I)中的定义相同。这样得到的氨基吡咯烷衍生物由于在吡咯烷环上存在手性碳，因此可以存在光学异构体，R体、S体中任意一种的制备方法、其混合物的制备方法也包括在本专利技术中。R3表示C1-C6烷基的场合关于R3结合的碳原子的立体异构体也同样。第三专利技术是作为上述氨基吡咯烷衍生物的制备中间体的下述式(III)表示的邻氨基苯甲酰胺衍生物或其盐。 其中，式(III)中的R1、R2、R3、R23、R24、R25和R26的定义与上述反应式(I)中的定义相同。式(III)中，R4表示氢原子或C1-C6烷基。该化合物由于具有羧基或碱性氮，因此可以形成各种盐，这些盐也包括在本专利技术中。另外，R3表示C1-C6烷基的场合，可以存在关于R3结合的碳原子的立体异构体，R体、S体中任意一种、其混合物也包括在本专利技术中。第四专利技术是包括下述反应式(IV)表示的反应步骤的上述邻氨基苯甲酰胺衍生物或其盐的制备方法。 其中，式(IV)中的R1、R2、R3、R23、R24、R25和R26的定义与上述反应式(I)中的定义相同。另外，R4的定义与上述式(III)中的定义相同。另外，R3表示C1-C6烷基的场合，可以存在关于R3结合的碳原子的立体异构体，R体、S体中任意一种的制备方法、其混合物的制备方法也包括在本专利技术中。具体实施例方式本说明书中，“Boc”表示叔丁氧基羰基，“Z”表示苯甲氧基羰基，“WSC”表示1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺，“HOBt”表示1-羟基-1，2，3-苯并三唑。本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。本说明书的各式中，R1和R2分别独立地表示氢原子或氨基的保护基(这时，R1和R2也可以连在一起形成环结构)。作为所述氨基的保护基，优选例举甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺酰基和邻苯二甲酰基。其中，氨基的保护基为具有芳香环的保护基时，其芳香环也可以被1个或多个硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素原子取代。其中作为R1和R2，优选例举氢原子、叔丁氧基羰基和苯甲氧基羰基。本说明书的各式中，R3表示氢原子或C1-C6烷基。其中，作为R3，优选氢原子。本说明书的各式中，R4表示氢原子或C1-C6烷基。其中，作为R4，优选例举氢原子和甲基，特别优选氢原子。本说明书的各式中，R11表示氢原子、C1-C6烷基、或C2-C7烷酰基。作为所述R11，优选氢原子。本说明书的各式中，R12、R14、R15、R16和R17分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的C1-C6本文档来自技高网...

【技术保护点】
氨基吡咯烷衍生物或其盐的制备方法，包括下述反应式（Ⅰ）所示的反应步骤１和反应步骤２，但是Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］均为氢原子的场合，不需要反应步骤２，＊＊＊（Ⅰ）式（Ⅰ）中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立地表示氢原子或氨基的保护基（这时，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］也可以连在一起形成环结构），Ｒ↑［３］表示氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［１１］表示氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］烷酰基，Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、可以被卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羟基、或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］烷氧基羰基，Ｒ↑［２３］、Ｒ↑［２４］、Ｒ↑［２５］和Ｒ↑［２６］分别独立地表示氢原子、卤素原子、可以被卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、可以被卤素原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、或羟基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹安巧，佐藤嘉纪，今井穰，酒井满，真锅健次，松本由之，竹内进，河名旭，古贺政博，朝日田光晴，
申请(专利权)人：帝人制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]