本发明专利技术提供了一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物Ⅰ－Ⅺ的方法，确保了化合物Ⅰ－Ⅺ的纯净，由此确保了后续反应中立体选择性的完全。在产业化上，虽然由化合物Ⅰ－Ⅹ制得化合物Ⅰ－Ⅻ两步反应的得率略低于ＥＰ０，５２１，４７１Ａｌ，但在化合物Ⅰ－Ⅻ的纯化中，只需柱效（即层析柱长度与截面直径之比值）较低的层析柱即可，由此降低了生产成本，并缩短了生产周期，提高了总体效率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin)的制备，尤其是其中一关键中间体的制备方法。
技术介绍
下面显示的结构I化合物是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，被用来治疗动脉粥样硬化、血脂过高、家族性血胆甾醇过多和相似的疾病中。 其中，R1为C1-6烷基、芳基或芳烷基(C1-C6)；R2和R3为氢、C1-6烷基或芳烷基(C1-C6)；R4为氢、C1-6烷基(C1-C6)或接上没有毒性且不影响药理作用的盐；X为硫、氧或磺酰基或有取代基的亚氨基。结构I化合物包括洛伐他汀(mevinolin)(由美国专利4,231,938揭示)，普伐他汀(pravatatin)(由美国专利4,346,227揭示)，辛伐他汀(simvastatin)(由美国专利4,444,784揭示)，氟伐他汀(fluvastatin)(由世界专利2,202,846揭示)。结构II化合物是瑞舒伐他汀钙 瑞舒伐他汀钙是一个单对映体(3R，5S)羧酸经碱化所成的钙盐，分子中的二羟基庚烯酸部分是他汀类的共性药效基，其余部分区别于其他的他汀类，其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性性质。瑞舒伐他汀钙的亲水性意味着其被动扩散能力较低，故难以进入非肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子运装过程而为肝细胞摄入，具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。瑞舒伐他汀钙的相对水溶性性质还使其能够避免在消除前即需细胞色素P450广泛代谢的缺陷，所以它的药物相互作用潜力也大大降低。瑞舒伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶的作用比现有上市他汀类药物更强，而且具有肝细胞选择性，市场前景相当好。但由于它具有两个手性碳的化学结构，在制备有相当难度，其异构体含量的控制极为严格，需要有更能确保其光学结构的工艺来制备。瑞舒伐他汀钙的制备方法如欧洲专利EP 0,521,471 A1所述，可图示如下 其中，中间体I-XI的制备方法为将化合物I-X溶于乙腈，得溶液1；逐滴将48％(v/w)HF水溶液加入乙腈，得溶液2；在冰浴条件下，将溶液2逐滴加入到溶液1中；滴加完毕后加热至室温，搅拌1.5hr；用碳酸钠溶液中和；用乙醚萃取；有机层用氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸除溶剂，即得化合物I-XI。然后，所得化合物I-XI与二乙基甲氧基硼烷反应，制得化合物I-XII。两步反应总得率约为85.2％。以上方法中化合物I-XI未经精制即直接进行下一步反应。而后一步反应是在化合物I-XI上引入含第二个手性碳的基因，即进行立体选择性反应，这是保证瑞舒伐他汀钙光学结构的关键步骤。实验表明，未经精制的化合物I-XI在TLC板上(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)除在Rf＝0.48处有主斑点外，在Rf＝0.64和Rf＝0.40处有杂质斑点，这些杂质进入后一步生成化合物I-XII的反应，继而产生多种杂质，且量多，会影响立体选择反应的完全性，引起不需要的二羟基庚烯酸基团3位上对映异构体杂质含量升高。而一旦生成化合物I-XII的反应完成后，由于副产物与目的产物I-XII结构相似，Rf相近，且杂质种类多、含量大，即使用硅胶层析柱过柱法也很难将他们去除。这样，为了达到纯化目的，例如达到90％以上纯度，必需采用柱效(即层析柱长度与截面直径之比值)很高的层析柱，这不仅延长了生产周期，而且提高了操作成本，整体上降低了生产效率。
技术实现思路
为了解决以上问题，本专利技术提供了一种制备中间体化合物I-XI的方法，确保了化合物I-XI的纯净，由此确保了后续反应中立体选择性的完全。在产业化上，虽然由化合物I-X制得化合物I-XII两步反应的得率略低于EP 0,521,471A1，但在化合物I-XII的纯化中，只需柱效较低的层析柱即可，由此降低了生产成本，并缩短了生产周期，提高了总体效率。具体地说，本专利技术提供了一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物I-XI方法，其步骤包括提供化合物I-X，如下所示反应生成化合物I-XI 用乙醚萃取反应混合物；分离出有机相，蒸除溶剂，制得含化合物I-XI的浓缩液； 向所得浓缩液中加入甲苯/乙醚混合物，室温下搅拌至溶解；然后冷却至0-4℃条件下结晶至完全；过滤，取滤饼真空干燥，得黄色晶体状的精制化合物I-XI；其中，浓缩液∶甲苯/乙醚混合物(w/v)＝1∶1～1∶1.5，以1∶1.5为佳；甲苯∶乙醚(v/v)＝3∶1～1∶1，以2∶1为佳。本专利技术还提供了一种制备瑞舒伐他汀钙的方法，包括用本专利技术方法制备中间体化合物I-XI，并由所得化合物I-XI制得瑞舒伐他汀钙。具体实施例方式实施例1按照EP 0,521,471 A1所述制备化合物I-X。称取16g化合物I-X，将其溶于100ml乙腈，得溶液1。在冰浴条件下，将20ml 48％(w/v)HF水溶液加入380ml乙腈，得溶液2。将溶液1于冰浴条件下逐滴加入溶液2中。滴加完毕后加热至室温，搅拌1.5hr。然后用Na2CO3中和，用乙醚萃取。分离并收获有机层，用氯化钠洗涤、干燥，减压蒸除溶剂，得14.6ml浓缩液。向浓缩液中加入甲苯/乙醚3∶2(v/v)混合物14.6ml，浓缩液∶混合液之比(w/v)为1∶1。室温下搅拌至溶解。冷却至0-4℃结晶。取结晶后的反应液过滤，取滤液点TLC板，若化合物I-XI对应Rf值位置上无斑点，即可认定结晶完全。过滤，取滤饼真空干燥，得黄色晶体状的化合物I-XI，12.8g。以HPLC(以甲醇溶解，流动相为乙酸铵-乙腈溶液)测得的纯度为98.7％。HNMR(CDCl3)δ1.28(d，6H)，2.52(m，2H)，2.73(m，2H)，3.36(hept，1H)，3.51(s，3H)，3.59(s，3H)，3.72(s，3H)，4.48(m，1H)，6.16(d，1H)，7.13(t，2H)，7.59(m，2H)，7.63(d，1H)。实施例2将30g化合物I-X溶于800ml乙腈，加入20ml 48％(w/v)HF溶液，于室温下反应10hr。冰盐溶冷却下加入NaHCO3，将pH调至7，用乙醚萃取。分离并收获有机层，用饱和食盐水洗，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得26.8g油状浓缩液。向浓缩液中加入甲苯/乙醚2∶1(v/v)混合物40.2ml，浓缩液∶混合液之比(w/v)为2∶3，室温下搅拌至溶解。冷却至0-4℃充分结晶。过滤，取滤饼真空干燥，得黄色晶体状的化合物I-XI，22.5g。如前所说以HPLC测定，纯度为98.8％。HNMR(CDCl3)δ1.28(d，6H)，2.52(m，2H)，2.73(m，2H)，3.36(hept，1H)，3.51(s，3H)，3.59(s，3H)，3.72(s，3H)，4.48(m，1H)，6.16(d，1H)，7.13(t，2H)，7.59(m，2H)，7.63(d，1H)。实施例3将20g化合物I-X溶于125ml乙腈，得溶液1。在冰浴条件下，将25ml48％(w/v)HF水溶液加入475ml乙腈，得溶液2。将溶液1于冰浴条件下逐滴加入溶液2中，滴加完毕后加热至室温，搅拌1.5hr。用Na2CO3中和，用乙醚萃取。分离并收获有机层，用氯化钠洗涤、干燥，减压蒸除溶剂，得18.3g浓缩液。向浓缩液中加入甲苯∶乙醚3∶1(v/v)混合物27.5m本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物Ⅰ－Ⅺ方法，＊＊＊Ⅰ－Ⅺ其步骤包括：提供化合物Ⅰ－Ⅹ，如下所示反应生成化合物Ⅰ－Ⅺ：＊＊＊用乙醚萃取反应混合物；分离出有机相，蒸除溶剂，制得含化合物Ⅰ－Ⅺ的 浓缩液；向所得浓缩液中加入甲苯／乙醚混合物，室温下搅拌至溶解；冷却至０－４℃条件下结晶至完全；过滤，取滤饼真空干燥，得黄色晶体状的精制化合物Ⅰ－Ⅺ；其中，浓缩液∶甲苯／乙醚混合物（ｗ／ｖ）＝１∶１～１∶１．５ ，甲苯∶乙醚（ｖ／ｖ）＝３∶１～１∶１。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：戴健，张跃良，项春丽，黄河，
申请(专利权)人：信谊药厂，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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