回折模拟物及其相关的方法技术

本发明专利技术公开了模拟生物活性肽和蛋白质回折区的二级结构的构象限制的化合物。这种回折模拟结构具有广泛的应用领域，包括用作诊断和治疗剂。还公开了包含本发明专利技术的回折模拟结构的文库以及用于筛选它们以鉴定生物活性成员的方法。本发明专利技术还涉及这种化合物用于抑制或治疗由Ｗｎｔ信号途径调节的疾病例如癌症特别是结肠直肠癌、与血管成形术有关的再狭窄、多囊性肾病、异常血管生成疾病、类风湿性关节炎疾病或溃疡性结肠炎的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总地涉及回折(reverse-turn)模拟结构及其相关的化学文库。本专利技术还涉及在癌症疾病治疗中的应用和包含它们的药物组合物。
技术介绍
随机筛选分子作为治疗剂的可能活性已存在多年，并导致许多重要的药物发现。虽然分子生物学和计算化学的发展已导致增加对称为“理性药物设计”的兴趣，但已证明这种技术并不如最初预测的那样快速或可靠。因此，近年来的兴趣发生了更新并返回到随机药物筛选。为此目的，已在基于组合化学文库的开发和对这种文库进行寻找生物活性成员的筛选的新技术方面取得具体的进步。一般来说，组合化学文库仅仅是一种分子的收集。这种文库随库内的化学物质种类以及用于产生文库成员和鉴定与有用的生物靶体相互作用的成员的方法而改变。虽然这个领域仍然处于发展初期，但产生和筛选文库的方法已变得相当繁多和复杂。例如，一篇最近的关于不同组合化学文库的综述已确定了多种这样的技术(Dolle，J.Com.Chem.，2(3)383-433，2000)，包括使用标记和非标记的文库成员(Janda，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9110779-10785，1994)。最初，组合化学文库一般限于肽或核苷酸来源的成员。为此目的，Houghten等人的技术例示了称为“双定义迭代”的方法用于通过分裂合成技术装配可溶性组合肽文库(Nature(London)35484-86，1991；Biotechniques 13412-421，1992；Bioorg.Med.Chem.Lett.3405-412，1993)。通过这种技术，已获得含有数千万成员的可溶性肽文库。已表明这种文库有效地鉴定类阿片肽，如甲硫氨酸-和亮氨酸-脑啡肽(Dooley和Houghten，Life Sci.52，1509-1517，1993)，而N-酰基化肽文库已用于鉴定作为有效的类阿片拮抗剂的乙酰基脑啡肽(Dooley等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9010811-10815，1993.更为最近地，已构建全D-氨基酸类阿片肽文库，并对其进行针对mu(″μ″)阿片样物质受体的止痛活性的筛选(Dooley等人，Science 2662019-2022，1994)。虽然含有来源于肽和核苷酸的成员的组合文库具有重要的价值，但本领域中仍需要含有不同来源的成员的文库。例如，传统的肽文库在很大程度上仅改变氨基酸序列来产生文库成员。虽然公认肽的二级结构对于生物活性来说是重要的，但这种肽文库并没有赋予它的文库成员受限制的二级结构。为此目的，某些研究者已尝试用二硫键环化肽以提供更加限制的二级结构(Tumelty等人，J.Chem.Soc.1067-68，1994；Eichler等人，Peptide Res.7300-306，1994)。但是，这种环化肽一般而言仍相当具有柔性，且生物利用度差，因而取得的成功有限。更为最近地，已开发出更加接近地模拟生物活性蛋白质或肽中发现的回折二级结构的非肽化合物。例如，Kahn的美国专利5,440,013和Kahn的公开的PCT WO94/03494、PCT WO01/00210A1和PCTWO01/16135A2，这些文献公开了模拟回折三维结构的构象限制的非肽化合物。虽然在构象限制的回折模拟物的合成及鉴定方面取得了显著的进展，但本领域中仍需要模拟肽的二级结构的小分子。本领域中还需要含有这种成员的文库，以及用于合成和筛选针对感兴趣的靶体，特别是生物靶体的库成员的技术，以鉴定生物活性库成员。例如Kahn的美国专利5,929,237及其部分继续美国专利6,013,458还公开了模拟生物活性肽和蛋白质的回折区的二级结构的构象限制的化合物。Obrecht充分综述了构象限制的回折模拟物的合成和鉴定及它们在疾病中的应用(Advances in Med.Chem.，4，1-68，1999)。本专利技术也满足这些要求，并通过提供模拟生物活性肽和蛋白质的回折区的二级结构的构象限制的化合物而提供进一步相关的优点。Wnt信号途径调节多种不同的过程，包括细胞生长、肿瘤发生和发育(Moon等人，1997，Trends Genet.13，157-162；Miller等人，1999，Oncogene 18，7860-7872；Nusse和Varmus，1992，Cell 69，1073-1087；Cadigan和Nusse，1997，Genes Dev.11，3286-3305；Peifer和Polais，2000 Science 287，1606-1609；Polakis 2000，Genes Dev.14，1837-1851)。Wnt信号途径已在多种不同的生物体中作了充分研究。已发现Wnt信号转导引起的TCF4/β-连环蛋白介导的转录的活化在它的生物功能中起重要的作用(Molenaar等人，1996，Cell 86，391-399Gat等人，1998 Cell 95，605-614；Orford等人，1999J.Cell.Biol.146，855-868)。在不存在Wnt信号的情况下，肿瘤抑制基因腺瘤样息肉及结肠癌基因(APC)同时与丝氨酸激酶糖原合酶激酶(GSK)-3β和β-连环蛋白相互作用(Su等人，1993，Science 262，1734-1737；Yost等人，1996 GenesDev.10，1443-1454；Hayashi等人，1997，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，242-247；Sakanaka等人，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95，3020-3023；Sakanaka和William，1999，J.Biol.Chem 274，14090-14093)。GSK-3β导致的APC的磷酸化调节APC与β-连环蛋白的相互作用，从而可以调节β-连环蛋白的信号功能(B.Rubinfeld等人，Science 272，1023，1996)。Wnt信号作用稳定β-连环蛋白，使其转移到核，在那里它与转录因子的淋巴细胞增强子因子(LEF1)/T-细胞因子(TCF4)家族的成员相互作用(Behrens等人，1996Nature 382，638-642；Hsu等人，1998，Mol.Cell.Biol.18，4807-4818Roose等人，1999Science 285，1923-1926)。最近已表明一种已知的致癌基因c-myc是β-连环蛋白/TCF4介导的转录的靶基因(He等人，1998 Science 281 1509-1512；Kolligs等人，1999 Mol.Cell.Biol.19，5696-5706)。许多其它重要的基因，包括也参与肿瘤发生的细胞周期蛋白D1和金属蛋白酶，已确定受TCF4/β-连环蛋白转录途径的调节(Crawford等人，1999，Oncogene18，2883-2891；Shtutman等人，1999，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，11，5522-5527；Tetsu和McCormick，1999 Nature，398，422-426)。而且，已发现Wnt信号作用的数种下游介质的超表达调节凋亡(Moris等人，1996，Proc.本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ为－（Ｃ＝Ｏ）－，Ｂ为－（ＣＨＲ↓［４］）－，Ｄ为－（Ｃ＝Ｏ）－，Ｅ为－（ＺＲ↓［６］）－，Ｇ为－（ＸＲ↓［７］）↓［ｎ］－，Ｗ为－Ｙ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－（Ｓ Ｏ↓［２］）－或不存在，Ｙ为氧或硫，Ｘ和Ｚ为ＣＨ，ｎ＝１；而Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］相同或不同并且独立地选自氨基酸侧链部分、氨基酸侧链衍生物、连接物和固体载体。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M卡恩，M江口，SH文，JU钟，SC李，KW郑，
申请(专利权)人：中外药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]