预测乳腺癌复发制造技术

提供了确定受乳腺癌困扰的受试者中的癌症复发风险的方法。还提供了确定对受乳腺癌困扰的受试者的治疗的反应的方法。另外还提供了治疗受乳腺癌困扰的受试者的方法。

Predicting breast cancer recurrence

A method for determining the risk of cancer recurrence in subjects affected by breast cancer is provided. Methods of determining the response to treatment of subjects suffering from breast cancer are also provided. Methods for treating subjects suffering from breast cancer are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2013年9月11日提交的美国临时申请No.61/876,757的权益，并且在此通过参引方式将其全部引入本文。
本公开内容涉及具有乳腺癌复发临床相关性的基因表达图谱或者模式的鉴定和使用。特别是，本公开内容提供了用于确定使用抗乳腺癌疗法例如辅药它莫昔芬或者芳香化酶抑制剂进行的初始治疗后癌症复发的可能性的分析。
技术介绍
雌性激素受体阳性乳腺癌是一种具有长期复发风险的疾病。在5年的辅药它莫昔芬后，患者被诊断具有疾病复发和死亡的持续风险至少15年。来自辅药芳香化酶抑制剂包括阿那曲唑、它莫昔芬的单独的关键性预先试验或者与组合(ATAC)试验以及乳腺国际组织(BIG)1-98研究(Cuzick等，2010)的长期追踪显示，在初始治疗后每年有约2％的连续复发比例，且在辅药内分泌疗法5年后超过所有复发的一半。这些发现强调了对扩展辅药疗法以及能够指导治疗决策过程的生物标记物的需要。在过去10年所研究的用于估测雌性激素阳性乳腺癌的复发风险的多基因表达签名主要依赖于增殖相关基因表达的定量测量。这些多基因签名包括21-基因复发打分(OncotypeDX；GenomicHealth,RedwoodCity,CA,USA)是远处复发的强的预测因子，但是它们的预后能力在估测从诊断开始超过5年的风险减弱(Sgroi等，2012)。相反，后期复发的预测因子没有得到很好的表征，并且不同的机制可能与前期和后期复发相关联。需要生物标记物来鉴定采用仅5年的内分泌疗法就已经得到充分治疗的患者，并且反过来鉴定后期复发风险增加的可能需要扩展的辅药内分泌或者其他疗法的那些患者。以前的工作发展并且确认了乳腺癌指数(BCI)分析法，该分析法由两个独立发展的基因表达生物标记物集组成：分子等级指数(MGI)和HOXB13/IL17BR。MGI，一种涵盖肿瘤等级和增殖的五基因预测因子，在患有雌性激素阳性乳腺癌的患者中具有高度的预后能力。HOXB13/IL17BR是独立发展的肿瘤等级或增殖，对前期和后期远处复发具有预后能力，并且在患有前期雌性激素阳性乳腺癌的患者中具有对扩展的辅药芳香化酶抑制剂的益处具有预测能力。所述BCI和21-基因复发打分分析法这两者都通过定量实时PCR测量基因表达，不过它们在其所检测的基因上存在差异。IHC4是测量如下四种信息最丰富的免疫组织化学生物标记物的蛋白表达的另一种预后模型：雌性激素受体、孕酮受体、HER2和Ki-67(Cusick等，2011)，它们当中没有一个是由BCI分析法中的基因所编码。BCI还没有在患有雌性激素阴性或者三重阴性乳腺癌的患者中用来估测过。参见美国专利7,930,105和7,504,214，美国专利公报2011/0136680和2013/0281502以及PCT专利公报WO/2012/079059。因此，用于针对患有雌性激素阳性乳腺癌的患者的后期复发以改善扩展辅药内分泌疗法的生物标记物显然是需要的。本专利技术满足了这种需要。
技术实现思路
本公开内容部分地基于如下发现：(a)在BCI分析中可以有效地利用两类别方案(高度风险、低度风险)以避免现有技术中中度风险分类的不确定性；(b)对于复发风险，线性BCI模型(BCI-L)比立方体模型(BCI-C)具有优越的预后能力；以及(c)上述发现能够更简单且更精确地应用BCI来提供能够用于选择治疗选项的预后信息例如癌症复发以及预测信息如对某些疗法的反应。本文提供了确定受乳腺癌困扰的受试者中的癌症复发风险的方法。所述方法包括：(a)确定来自所述受试者的ER+乳腺癌细胞的样品中的多个基因的mRNA表达水平；以及(b)根据在诊断乳腺癌疾病时所述多个基因的所述mRNA表达水平的分析，对所述受试者是否具有低度的或者高度的癌症复发风险进行分类。在该方法中，所述多个基因的分析提供了在接受约5年的辅药疗法后的癌症复发风险，所述癌症复发风险在比较具有超过5年的结果或者其代表性样品的回溯性(retrospective)ER+乳腺癌患者数据集时在低度风险组中为小于约5％。在很多实施方式中，所述受试者已经接受约5年的辅药疗法并且在该疗法后是没有疾病的。因此，在一些实施方式中，本专利技术涉及确定受乳腺癌困扰的受试者中的癌症复发风险的方法。所述方法包括：确定来自所述受试者的ER+乳腺癌细胞的样品中的HoxB13、IL17BR、Bub1B、CENPA、NEK2、RACGAP1、和RRM2的mRNA表达水平；对所述表达水平进行求和，从而形成乳腺癌指数(BCI)值，其中，较高的BCI值与较高的癌症复发风险相关联，而较低的BCI值与较低的癌症复发风险相关联；以及根据BCI值，将样品分类为指示在所述患者中具有低度的或者高度的癌症复发风险而没有中度风险类别。在其他一些实施方式中，本专利技术涉及确定对受乳腺癌困扰的受试者的治疗的反应的方法。所述方法包括：确定来自所述受试者的ER+乳腺癌细胞的样品中的HoxB13、IL17BR、Bub1B、CENPA、NEK2、RACGAP1、和RRM2的mRNA表达水平；对所述表达水平进行求和，从而形成乳腺癌指数(BCI)值，其中，较低的BCI值与使用芳香化酶抑制剂、靶向疗法或者内分泌疗法进行五年以下的初始治疗后对使用芳香化酶、靶向疗法或者内分泌疗法进行的额外治疗的反应相关联；以及根据BCI值，将样品分类为指示具有所述反应或者缺乏所述反应。另外，本专利技术还涉及治疗受乳腺癌困扰的受试者的方法。所述方法包括：确定来自所述受试者的ER+乳腺癌细胞的样品中的HoxB13、IL17BR、Bub1B、CENPA、NEK2、RACGAP1、和RRM2的mRNA表达水平；对所述表达水平进行求和，从而形成乳腺癌指数(BCI)值，其中，较低的BCI值与(a)使用芳香化酶抑制剂、靶向疗法或者内分泌疗法进行五年以下的初始治疗后对使用芳香化酶、靶向疗法或者内分泌疗法进行的额外治疗的反应和(b)较低的远处复发风险相关联；以及根据针对该受试者的BCI值确定结果，治疗该受试者。附图说明图1是针对本文所述的统一标准(consort)的ATACCONSORT图。图2是显示基于针对所有ER+N0患者中的总共10年远处复发的BCI-C和BCI-L的预定风险组的效能的图。图A-BCI-C；图B-BCI-L。图3是显示作为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种确定受乳腺癌困扰的受试者中的癌症复发风险的方法，所述方法包括：确定来自所述受试者的ER+乳腺癌细胞的样品中的多个基因的mRNA表达水平；以及根据在诊断乳腺癌疾病时所述多个基因的所述mRNA表达水平的分析，对所述受试者是否具有低度的或者高度的癌症复发风险进行分类；其中，所述多个基因的分析提供了在接受约5年的辅药疗法后癌症复发风险，所述癌症复发风险在比较带有超过5年的结果或者其代表性样品的回溯性ER+乳腺癌患者数据集时在低度风险组中为小于约5％，并且其中，所述受试者已经接受约5年的辅药疗法并且在该治疗后是没有疾病的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.11 US 61/876,7571.一种确定受乳腺癌困扰的受试者中的癌症复发风险的方法，所述方
法包括：
确定来自所述受试者的ER+乳腺癌细胞的样品中的多个基因的mRNA
表达水平；以及
根据在诊断乳腺癌疾病时所述多个基因的所述mRNA表达水平的分析，
对所述受试者是否具有低度的或者高度的癌症复发风险进行分类；
其中，所述多个基因的分析提供了在接受约5年的辅药疗法后癌症复发
风险，所述癌症复发风险在比较带有超过5年的结果或者其代表性样品的回
溯性ER+乳腺癌患者数据集时在低度风险组中为小于约5％，并且
其中，所述受试者已经接受约5年的辅药疗法并且在该治疗后是没有疾
病的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，还分类有中度风险类别。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述低度风险组包括超过50％
的ER+患者。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述低度风险组包括超过55％
的ER+患者。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述低度风险组包括超过60％
的ER+患者。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，确定5年后的复
发风险。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，确定远处复发风
险。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，确定局部复发风
险。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述多个基因中
的一个基因是HoxB13。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述多个基因
中的一个基因是IL17BR。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，确定HoxB13/IL17BR的表达

\t水平的比例。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述多个基因
中的一个基因是Bub1B。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述多个基因
中的至少一个基因选自CENPA、NEK2、RACGAP1和RRM2。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，确定Bub1B、
CENPA、NEK2、RACGAP1、和RRM2的表达水平。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，还确定HoxB13/IL17BR(H：
I)的表达水平的比例。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，对Bub1B、CENPA、NEK2、
RACGAP1、和RRM2的表达水平进行求和，并使用一个系数以获得MGI指
数，并且将H：I和MGI作为连续变量组合为BCI值。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，通过将个体癌症复发风险作
为连续BCI变量的一部分进行评估而对所述BCI进行计算，其中，复发风
险随所述BCI变量呈线性关系地增加。
19.一种确定受乳腺癌困扰的受试者中的癌症复发风险的方法，所述方
法包括：
确定来自所述受试者的ER+乳腺癌细胞的样品中的HoxB13、IL17BR、
Bub1B、CENPA、NEK2、RACGAP1和RRM2的mRNA表达水平；
对所述表达水平进行求和以形成乳腺癌指数(BCI)值，其中，较高的BCI
值与较高的癌症复发风险相关联，并且较低的BCI值与较低的癌症复发风险
相关联；以及
根据BCI值将所述样品分类为指示所述受试者中的癌症复发的低度风
险或高度风险，且没有中度风险类别。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，通过如下方式对所述表达水
平进行求和：
-计算HoxB13/IL17BR(“H：I”)的表达水平的比例；
-使用系数对Bub1B、CENPA、NEK2、RACGAP1、和RRM2的表达水
平进行求和以获得MGI指数；以及
-将H：I和MGI作为连续变量进行组合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述系数由主分量分析确定。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述癌症是乳管原
位癌(DCIS)，并且所述癌症复发包括局部复发。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述复发是后期复
发(初始治疗后超过5年)。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其中，在5年或5年
以下的初始疗程的过程中，如果采用芳香化酶抑制剂、靶向疗法或者内分泌
疗法进行治疗，所述指示是在所述受试者中具有高度的远处复发风险，并且
进一步包括使用化学疗法治疗所述受试者。
25.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯瑟琳·A·施纳贝尔，丹尼斯·C·斯格罗伊，张毅，布罗克·施罗德，马克·G·埃兰德，
申请(专利权)人：生物治疗诊断科技公司，
类型：发明
国别省市：美国;US