本发明专利技术提供以下结构的化合物，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［４’］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［１５］定义同上：这些化合物可用于治疗神经紊乱或因中风或头部损伤引起的并发症；良性或恶性肿瘤病；癌和腺癌；增殖性病症和炎性疾病。因此，所述化合物可用作神经保护和神经再生、抗增殖和抗炎药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术提供雷帕霉素类似物及其治疗神经紊乱、增殖性和炎性疾病的用途。每年约700,000名美国人发生局部缺血性中风，占所有中风病例83％(其余17％为出血型)，约等于每45秒发生1起中风病例。由于向脑供血的血管内梗阻，导致发生局部缺血性中风。产生这种梗阻的条件是沿着血管壁形成脂肪沉淀，称为动脉粥样硬化。这些脂肪沉淀可造成两种梗阻1)脑血栓，是指在血管的阻塞部分形成的血栓(血凝块)，2)脑栓塞，通常是指在循环系统中的另一部位，通常心脏和上胸及颈的大动脉中形成血凝块。一部分血凝块破碎脱落，进入血流并通过脑血管游走，直至到达太小以致不允许其通过的血管。目前治疗局部缺血性中风的疗法有限。迄今为止，治疗局部缺血性中风的唯一批准的药物是重组组织纤溶酶原激活物(rt-PA)。起溶栓剂作用的rt-PA的机会治疗窗有限(3小时)，因此，仅可使所有中风患者中的1-2％接受治疗。尚无治疗局部缺血性中风的神经保护剂上市。帕金森氏病(PD)是神经变性疾病，其特征在于黑质的多巴胺能(DAergic)神经元选择性变性。PD是进行性疾病，尽管15％患者的确诊年龄在50岁以前，但平均发病年龄为55岁。据估计，1.5百万美国人患有PD。PD的某些典型体征为在身体的一侧出现静止震颤、全身活动迟钝(运动徐缓)、肢体强直(僵化)、步态或平衡问题(体位功能障碍)。目前PD药物治疗症状，但尚无预防或延迟Daergic神经元变性的药物。由于它们的临床重要性，所以人们在积极寻找明确显示出神经保护和/或神经再生的原型分子。神经营养蛋白是在临床前神经变性模型中具有非凡治疗性质的蛋白质家族。尽管实验前景看好，但神经营养蛋白的临床开发遇到严重障碍和挫折，例如无法将这些大蛋白递送至神经元的靶群体上，这些蛋白不稳定和非特异性活性。本领域需要可用于治疗神经紊乱、增殖性和炎性疾病的其它化合物。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供可用于治疗神经紊乱、增殖和炎性疾病和用于制备可用于治疗此类疾病的药物的新化合物。在另一个方面，本专利技术提供新的神经保护、抗增殖和抗炎药物。在进一步的方面，本专利技术提供可用于治疗良性或恶性肿瘤疾病、癌和腺癌以及用于制备可用于治疗此类疾病的药物的新化合物。在另一个方面，本专利技术提供可用于治疗炎性疾病和用于制备可用于治疗该疾病的药物的新化合物，所述炎性疾病包括但不限于自身免疫性疾病(例如狼疮)、皮肤炎症、炎性肠道疾病性疾病、哮喘和特应性疾病；及移植/移植物排斥。在又一方面，本专利技术提供雷帕霉素类似物及其药学上可接受的盐、前药和代谢物。在另一个方面，本专利技术提供制备雷帕霉素类似物的方法。在进一步的方面，本专利技术提供治疗神经紊乱、增殖疾病、心血管和炎性疾病的方法。在再一方面，本专利技术提供治疗中风或头部创伤引起的并发症的方法。在又一方面，本专利技术提供治疗良性或恶性肿瘤疾病、癌和腺癌的方法。在再一方面，本专利技术提供治疗炎性疾病的方法，所述炎性疾病包括但不限于自身免疫性疾病(例如狼疮)、皮肤炎症、炎性肠道疾病性疾病、哮喘和特应性疾病；及移植/移植物排斥。在另一个方面，本专利技术提供涂布或浸透本专利技术化合物的斯滕特氏血管支架(stent)或分流装置(shunt)。在以下优选的实施方案的详细说明书中，进一步阐述本专利技术的其它方面和优势。附图简述附附图说明图1提供实施例1化合物的核磁共振(NMR)谱。用400MHz分光计，在d3-乙腈中得到NMR谱。附图2提供实施例2化合物的NMR谱。用400MHz分光计，在d3-乙腈中得到NMR谱。附图3提供实施例3化合物的NMR谱。用400MHz分光计，在d3-乙腈中得到NMR谱。附图4提供实施例4化合物的NMR谱。用400MHz分光计，在d3-乙腈中得到NMR谱。附图5提供实施例5化合物的NMR谱。用400MHz分光计，在d3-乙腈中得到NMR谱。附图6提供实施例6化合物的NMR谱。用400MHz分光计，在d3-乙腈中得到NMR谱。专利技术详述本专利技术提供可用作神经保护、抗增殖和/或抗炎药物的新的雷帕霉素类似物。这些新的雷帕霉素类似物在雷帕霉素骨架上的1和4位具有杂原子取代基。在另一个实施方案中，本专利技术提供在雷帕霉素骨架的1、2、3和/或4位上具有环结构的雷帕霉素类似物。本专利技术的这些新化合物可在用于治疗神经紊乱的组合物中用作神经保护剂。包括例如神经变性或神经肌肉变性病症在内的神经紊乱可以是出生时存在的遗传病结果；在个体终生期间发展的病症，例如中风和/或物理创伤例如头、脊髓损伤或外周神经系统损伤的结果。因此，本专利技术化合物可用于缓解神经紊乱前已存在的症状，或防止神经和/或神经肌肉进一步变性。在某些实施方案中，可用本专利技术的神经保护剂延迟与神经紊乱有关的症状发作。本专利技术的新化合物还可用作抗增殖和抗炎药物，因而可用于治疗炎性疾病，它们包括自身免疫疾病、关节炎症、皮肤炎症、炎性肠道疾病、哮喘和特应性疾病，以及移植/移植物排斥。出乎意料地发现，至少两个本专利技术化合物，例如9，27-二羟基-3-{2--1-甲基乙基}-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-37-苯基4，9，10，12，13，14，15，18，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十九氢-3H-23，27-环氧(epoxy)-18，15-(环氧亚氨基)吡啶并氧氮杂环三十一碳因(hentriacontine)-1，5，11，28，29(6H，31H)-五酮(pentone)和37-(4-氯-3-甲基苯基)-9，27-二羟基-3-{-2--1-甲基乙基}-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-，9，10，12，13，14，15，18，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十九氢-3H-23，27-环氧-18，15-(环氧亚氨基)吡啶并氧氮杂环三十一碳因(hentriacontine)-1，5，11，28，29(6H，31H)-五酮具有抗增殖和免疫抑制活性。I.本专利技术化合物本专利技术提供式I的雷帕霉素类似物或其药学上可接受的盐、前药或代谢物 在上述式中，R1和R2是不同的独立基团，各自选自OR3和N(R3’)(R3″)，或R1和R2不同，它们通过单键连接，各自选自O和NR3。R3、R3’和R3”独立选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。R4和R4′(a)独立选自H、OH、O(C1-C6烷基)、O(取代的C1-C6烷基)、O(酰基)、O(芳基)、O(取代的芳基)和卤素；或(b)结合在一起形成连接O的双键。R5、R6和R7独立选自H、OH和OCH3。R8和R9(i)通过单键连接且为CH2，或(ii)通过双键连接且为CH。R15选自C＝O、CHOH和CH2，n为1或2。在进一步的实施方案中，R1和R2通过单键连接，且选自O和NR3。在更进一步的实施方案中，R1为O，R2为NR3。在一个实施方案中，R3’或R3”是芳基或取代的芳基，或取代的苯环。在另一个实施方案中，在R3’或R3”上的取代的苯基包括以下环结构 R10、R11、R12、R13和R14独立选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是不同的独立基团，并选自ＯＲ↓［３］和Ｎ（Ｒ↓［３’］）（Ｒ↓［３”］），或 Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］不同，所述Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］通过单键连接，并选自Ｏ和ＮＲ↓［３］； Ｒ↓［３］、Ｒ↓［３’］和Ｒ↓［３”］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基； Ｒ↓［４］和Ｒ↓［４′］： （ａ）独立选自Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、Ｏ（取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、Ｏ（酰基）、Ｏ（芳基）、Ｏ（取代的芳基）和卤素；或 （ｂ）结合在一起形成连接Ｏ的双键； Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］独立选自Ｈ、ＯＨ和ＯＣＨ↓［３］； Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］：（ｉ）通过单键连接，且为ＣＨ↓［２］，或（ｉｉ）通过双键连接，且为ＣＨ； Ｒ↓［１５］选自Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ和ＣＨ↓［２］； ｎ为１或２。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：EI格拉齐亚尼，K彭，J斯科特尼基，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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