外消旋（Ｒ，Ｓ）形式或（Ｓ）对映异构体形式的式（Ⅰ）的１－（３－氯苯基）－３－烷基哌嗪或者其与可药用有机或无机酸的加成盐的药学用途 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ是具有１－３个碳原子的直链或支链烷基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗食欲紊乱的含有1-(3-氯苯基)-3-烷基哌嗪的药物组合物的制作方法用于治疗食欲紊乱的含有1-(3-氯苯基) -3-烷基哌溱的药物组合物本专利技术涉及具有手性中心(S)的1- (3-氯苯基)-3-烷基哌溱及其 可药用酸加成盐的药学用途。更具体地说，本专利技术涉及具有手性中心(S)的1-(3-氯苯基)-3-烷基旅溱及其可药用酸加成盐在治疗食欲紊乱(appetite disorders) 中的用途。在本说明书和权利要求书中，表述具有手性中心(S)在使用时 是指外消旋产物(R， S)和单个(S)对映异构体。专利US 3 253 989描述了下式的N-苯基哌秦其中R是H、 m-Cl、 p-Cl、 m-CH3或p-CH3， 其具有减食欲活性。此外，文献中描述了其它具有减少食欲活性 (hypophagia-inducing activity)的N-苯基旅漆，例如间三氟曱基苯 基p底嚷(TFMPP) (Eur J Pharmacol, 1987; 141: 429)。然而，N-苯基哌溱的应用受到CNS副作用的限制，后者引起情绪 和行为发生变化，诱导了焦虑状态出现，通常导致恐慌发作。有关试 验研究清楚证实了减少大鼠社会相互作用时间的诸如间氯苯基-哌嗪 (mCPP)和TFMPP的化合物具有抗焦虑作用(Eur J Pharmacol, 1989; 164: 445-54)。此外，还证实mCPP在焦虑患者中诱导和/或加重了恐 慌发作，在强制性障碍患者中诱导和/或加重了强迫症，在精神分裂症 患者的酒精和可卡因上瘾中诱导和/或加重了欣快感(Pharmacol Rev，1991; 43: 527; Biol Psychiatr， 1991; 30: 1139; Arch Gen Psychiatr， 1993; 50: 624; Arch Gen Psychiatr, 1993; 50: 1001; Arch Gen Psychiatr, 1994; 51: 898)。苯基哌噪上述严重的副作用在慢性病理中代表了 一种严重缺陷， 后者从社会角度来看非常重要，例如肥胖。实际上，肥胖可以被认为 是一种慢性病理状态，是由教养、心理和遗传因素之间复杂的相互作 用引起的。肥胖以按体重(kg) / [高度(m) ] 2计算的BMI (体重指数)方式定义。 目前，BMI低于25被认为正常，25-29.9被认为超重，BMI高于30则 是肥胖信号。超重和肥胖的一个共同原因在于热卡摄取量过度，热卡未被机体 利用而是积蓄在脂肪组织中。脂肪组织一旦积蓄后，其减少就受到 一 系列复杂的重叠的神经内 分泌系统阻碍。这种反调节机理可以被研究开发用于阻止食物剥夺和 胎儿或新生儿体重减轻，可以引起食欲和新陈代谢发生变化，使得很 难实现针对性地减轻体重。在最近的几十年里，肥胖的流行呈指数级增加，在欧洲和美国已 经达到流行性指数。最新预测表明，尽管公共卫生服务在不断努力， 但是超重和肥胖对象的健康问题仍然不断增多。据统计，七大主要市 场(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本)的肥胖成人数 量注定将由2000年的95百万上升至2010年的139百万。不到25°/。的 潜在患者被诊断为肥胖，其中不到20%在接受药物治疗。上述低百分比的患者接受药物治疗是因为可利用的药物治疗的 效果有限。因此，目前可利用的药物仅仅在不到50%的治疗患者中成 功使得最初体重减轻5-10%。同时还考虑到与肥胖相关的社会成本问题，因此在最近30年里， 对有效的药物治疗的需要在不断增加。实际上很多研究表明，超重明 显增加了由包括糖尿病、高血压、血脂障碍、冠心病、充血性心力衰 竭和心肌梗塞在内的各种病症引起的发病率增加。此外，体重增加通常还与发病率一般性增加有关。WO 93/14091描述了式(I)的1-(3-氯苯基)-3-烷基哌溱:<formula>formula see original document page 6</formula>其中R是具有1-3个碳原子的烷基，其用作制备曲唑酮的烷基衍 生物的中间体。M. Giannageli 等人. Effect of Modifications of the Alkylpiperazine Moiety of Trazodone on 5—HT2A and oci Receptor Binding Affinity Journal of Medicinal Chemistry 1999， Vol. 42: 336-345描述了分别使用(+)和(-)-酒石酸分离其中R是甲基的式(I) 化合物的两种S和R对映异构体的方法。此外，作者还描述了其中R 是甲基的式(I)化合物的(S)对映异构体的立体有择性合成。然而迄今为止，尚未报道过式(I)具有治疗活性。现在业已发现，具有(S)手性中心的式(I)的1-(3-氯苯基)-3-烷 基哌嗪、包括外消旋(R，S)和单一的(S)对映异构体形式在食欲紊乱的 治疗中具有活性，且令人惊喜的是没有抗焦虑副作用。此外，甚至更出人意料地发现，主要是(S)构型的对映异构体具 有上述特性。因此，本专利技术第一方面涉及外消旋(R，S)形式或(S)对映异构体形 式的式(I)的1- (3-氯苯基)-3-烷基哌溱或者其与可药用有机或无机 酸的加成盐的药学用途，<formula>formula see original document page 7</formula>其中R是具有l-3个碳原子的直链或支链烷基。 上述药学用途优选包括治疗食欲紊乱。 所述食欲紊乱典型地选自饮食过量、食欲过盛和肥胖。 本专利技术第二方面涉及药物组合物，其中包括治疗有效量的外消旋(R， S)形式或(S)对映异构体形式的式(I)的1- (3-氯苯基)-3-烷基哌溱或者其与可药用有机或无机酸的加成盐<formula>formula see original document page 7</formula>其中R是具有1-3个碳原子的直链或支链烷基， 和至少一种可药用赋型剂。 优选R是甲基或乙基。更优选R是甲基。 式(I)化合物有利地是(S)构型的对映异构体。 所述有机酸典型地选自马来酸、甲磺酸、对曱苯磺酸、琥珀酸和 柠檬酸。相应地，所述无一几酸典型地选自盐酸、氢溴酸、磷酸和-克酸。 优选的酸是盐酸。在式(I)化合物为(S)构型的情形中，可以使用旋光性酸例如乳酸和酒石酸，均为天然L(+)形式。在该情形中，优选的酸是L(+)酒石 酸。外消旋(R，S)形式的式(I)化合物可以由已知技术制备，例如W0 93/14091中所述的反应流程图3。为(S)构型的对映异构体也可以由已知技术制备，例如M. Giannangel i等人(loc. cit.)描述的方法。本专利技术化合物的抗焦虑活性通过本领域的社会相互作用测试进 行研究。该测试是本领域技术人员已知的，代表了预期对人体影响的 试验模型。大鼠在被置于不熟悉的环境中时，其正常的社会相互作用(嗅闻、 咬(nipping)、理毛4亍为)通常受到抑制。测量几对动物彼此相互影 响并勘查其周围环境(通常是由Perspex容器本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.外消旋(R，S)形式或(S)对映异构体形式的式(I)的1-(3-氯苯基)-3-烷基哌嗪或者其与可药用有机或无机酸的加成盐的药学用途其中R是具有1-3个碳原子的直链或支链烷基。2. 根据权利要求l的用途，其特征在于所述药学用途包括治疗 食欲紊乱。3. 根据权利要求2的用途，其特征在于所述食欲紊乱选自^l食 过量、食欲过盛和肥胖。4. 根据前述权利要求中任意一项的用途，其特征在于R是曱基 或乙基。5. 根据权利要求l-3中任意一项的用途，其特征在于R是曱基。6. 根据前述权利要求中任意一项的用途，其特征在于式(I)化合 物是(S)构型的对映异构体。7. 根据前述权利要求中任意一项的用途，其特征在于所述有机 酸选自马来酸、甲磺酸、对曱苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。8. 根据权利要求1-6中任意一项的用途，其特征在于所述无机 酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。9. 根据权利要求1-6中任意一项的用途，其特征在于所述酸是盐酸。10. 根据权利要求6的用途，其特征在于所述酸选自L(+)乳酸 和L(+)酒石酸。11. 药物组合物，其中含有治疗有效量的外...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·加罗恩，M·马格纳尼，G·弗尔洛蒂，N·卡佐拉，A·古格利尔莫蒂，
申请(专利权)人：方济各安吉利克化学联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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