促进伤口愈合的方法技术

本发明专利技术涉及促进伤口愈合的方法。具体而言，本发明专利技术涉及施用松弛素以促进伤口愈合和减少瘢痕形成的方法。本发明专利技术还涉及松弛素在整复外科和整形外科中的用途。

Method for promoting wound healing

The invention relates to a method for promoting wound healing. Specifically, the present invention relates to a method of applying relaxation to promote wound healing and reduce scar formation. The invention also relates to the use of relaxin in reconstructive surgery and plastic surgery.

【技术实现步骤摘要】
本申请为2009年5月13日提交的专利技术名称为“促进伤口愈合的方法”的PCT申请PCT/US2009/043854的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段日期为2010年11月16日，申请号为200980117757.6。相关申请本申请要求在35USC119(e)下于2008年5月16日提交的序号为61/127,947的美国临时专利申请的优先权，其全部内容引入本文作为参考，用于所有目的。
本专利技术涉及促进伤口愈合并减少瘢痕形成的方法。本专利技术描述的方法利用松弛素的给药。
技术介绍
伤口经常在愈合后留下明显且难看的瘢痕，并且得到的组织比周围组织脆弱，因为胶原在其最初位置不愈合。多种方法已试图增强伤口愈合并减少瘢痕形成，例如施用硅板至皮肤表面以减少隆起的瘢痕形成。一些局部用霜剂和凝胶剂也作为用于瘢痕的药物出售，声称改善所述瘢痕的外观。然而，许多这样的方法没能提供所声称的解决方案。例如，当在盲法试验中进行测试时，用于促进瘢痕减少的局部用霜剂还未被证明具有效能，因为它们通常不能提供受伤后重新形成的胶原网状结构。根据MattsonJack集团的市场研究，在2004年美国总共4200万例手术操作中，34％的患者处于缺乏免疫力的愈合的高度风险中。该研究表明目前市场上有效的疗法具有低满意度，且对加速手术愈合的治疗有巨大兴趣。因此，提供促进伤口愈合的有效药物治疗具有明确的市场需求。具体地，常常期望提高急性伤口(例如穿透性损伤、烧伤、神经损害乃至由选择性外科手术引起的伤口)、慢性伤口(例如糖尿病性溃疡、静脉溃疡或褥疮溃疡)或对于通常缺乏免疫力的愈合的个体(例如老年人或糖尿病个体)的伤口的愈合速率。在所有这些实例中，伤口会严重影响个体的生活质量，甚至导致死亡。例如，伤口部位的细菌感染会妨碍愈合过程，并导致威胁生命的并发症。因此，人们期望临床上尽可能地提高愈合速率。伤口愈合过程是复杂的一系列事件，其开始于损伤那一刻并可能持续数月至数年。具体地，成人组织中的伤口愈合是复杂的修复过程。例如，皮肤的修复过程包括许多专门化的细胞在伤口部位募集、细胞外基质和基底膜沉积、血管发生、选择性蛋白酶活性以及表皮细胞再生(Singer和Clark,TheNewEnglandJournalofMedicine,341:738-743,1999)。在伤口愈合过程中有三个不同阶段。首先，在炎性阶段(其通常出现在伤口发生的那一刻至最初的二至五天)，血小板聚集以沉积颗粒、促进纤维蛋白的沉积并刺激生长因子的释放。白细胞转移至伤口部位并开始从所述伤口消化并运送走碎屑。在该炎性阶段期间，单核细胞也转变为巨噬细胞，其释放刺激血管发生和成纤维细胞生成的生长因子。第二，在增殖阶段(其通常出现在两天至三周)，肉芽组织形成且上皮形成开始。成纤维细胞，其为该阶段中的关键细胞类型，增殖并合成胶原以填充伤口并提供上皮细胞生长的牢固基质。因为成纤维细胞产生胶原，血管化延伸至附近的血管以向再生组织供给营养。血管的红襻(redloop)赋予伤口粒状外观，因此称为“粒化的”组织。上皮形成包括上皮细胞从伤口表面迁移以封闭伤口。上皮细胞被该需要驱使去接触相似类型的细胞并由充当这些细胞移动的网格的纤维蛋白链网络引导。称为成肌纤维细胞的收缩细胞出现在伤口中，并帮助伤口闭合。这些细胞具有胶原合成及收缩性，并在粒化的伤口中常见。第三，在重塑阶段(伤口愈合的最后阶段，其可能从第三周发生直至数年)，瘢痕中的胶原经历反复降解和再合成。在此阶段，新形成的皮肤的抗拉强度增加。然而，随着伤口愈合速率增加，瘢痕形成经常出现关联性地增加。在大部分成年动物和人类组织中，瘢痕化是愈合过程的一种结果。瘢痕组织与其所代替的组织不完全相同，因为它通常具有较低的机能性质。例如，皮肤中的瘢痕对紫外辐射抵抗力较低，且汗腺和毛囊在瘢痕组织中不再生长。瘢痕的类型包括但不限于：萎缩性瘢痕、肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩，以及瘢痕性挛缩。萎缩性瘢痕是在周围皮肤下扁平或凹陷的，如同山谷凹陷或洞。肥厚性瘢痕是鼓起的瘢痕，其保留在原始损伤的边界内，并常常含有以异常模式排列的过多胶原。瘢痕疙瘩是鼓起的瘢痕，其分布在最初伤口的边界外，并以位点特异性的方式侵入周围正常皮肤，且常常含有以异常模式排列的胶原螺环。瘢痕性挛缩是成直角的交叉关节或皮肤皱褶的瘢痕，并倾向于变短或挛缩。瘢痕性挛缩发生在瘢痕不完全成熟时，常常倾向于肥厚性的，并通常是残疾和功能障碍的。瘢痕形成也可以是局部缺血性的或条纹状的。局部缺血性瘢痕由局部供血不足引起。条纹状瘢痕形成于皮肤被快速拉伸时(例如在妊娠、体重显著增加或青春期生长突增时)，或在愈合过程中皮肤被拉伸(通常靠近关节)。这种类型的瘢痕通常在几年后在外观上有改善。相比之下，以篮网状形式排列的胶原纤维组成的正常皮肤促成了真皮的强度和弹性。因此，为实现更平滑的伤口愈合过程，期望一种不仅刺激胶原产生，而且使胶原以更有组织的排列来减少瘢痕形成的方法。本专利技术迎合了这种未满足的需求。
技术实现思路
优选实施方案的简述本专利技术主要提供了促进伤口愈合并减少瘢痕形成的方法。本专利技术的各方面涉及促进损伤或伤口愈合、促进伤口的表皮细胞再生、减少伤口愈合期间的瘢痕形成、防止伤口愈合期间的瘢痕形成、抑制皮肤伤口的TGF-β胶原诱导的成纤维细胞增殖和胶原产生，并改善毁容的外观的方法。伤口可以由切割、撕裂、擦伤、穿刺、穿透、枪弹伤、戳伤，以及面部和全身的整形外科手术引起。虽然许多方法，例如硅板和局部用霜剂已试图增加伤口愈合并减少瘢痕形成，但是许多这样的方法未能实现期望的效果。因此，本专利技术提供新的治疗方法以实现该需要。本专利技术的一个优点是松弛素提高了伤口愈合的速度。本专利技术的另一优点是松弛素改善了伤口部位的强度。而其他优点包括通过施用松弛素刺激可减少瘢痕形成的抗纤维化作用，并抑制TGF-β胶原诱导的成纤维细胞增殖和胶原产生。施用松弛素显著地提高了伤口愈合。例如，在啮齿类中，对大鼠全身性松弛素给药与VEGF和bFGF的转录物上调有关，并选择性地增加了在受伤部位的新血管形成(Unemori等人,WoundRepairandRegeneration,8:366-368,2000)。然而，啮齿动物的伤口愈合机制不同于猪和人类的伤口愈合机制。因此，本专利技术的一个优点是提供在动物(例如猪)和人类的皮肤中施用松弛素，以安全有效的方式促进伤口愈合并减少瘢痕形成的方法。对于每种前述方本文档来自技高网...

【技术保护点】
药学活性的松弛素作为单一活性成分在制备用于改善人类皮肤伤口的美容外观的药物中的用途，其包括：向有皮肤伤口的个体以有效产生与未治疗的个体的愈合伤口相比具有改善的美容外观的愈合伤口的量施用包含药学活性的松弛素的药物制剂。

【技术特征摘要】
2008.05.16 US 61/127,9471.药学活性的松弛素作为单一活性成分在制备用于改善人类皮肤伤
口的美容外观的药物中的用途，其包括：向有皮肤伤口的个体以有效产生
与未治疗的个体的愈合伤口相比具有改善的美容外观的愈合伤口的量施用
包含药学活性的松弛素的药物制剂。
2.权利要求1的用途，其中所述愈合伤口包括与周围皮肤匹配的更接
近的颜色。
3.权利要求2的用途，其中所述愈合伤口还包括胶原纤维的交织排列。
4.权利要求1的用途，其中所述松弛素为纯化的、重组的或合成的
H1、H2或H3人类松弛素或松弛素激动剂。
5.权利要求1的用途，其中所述松弛素经全身给药至所述个体和/或经
局部给药至所述皮肤伤口。
6.权利要求1的用途，其中所述药物制剂还包含抗生素和非甾体抗炎
药之一或两者。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·R·斯图尔特，
申请(专利权)人：科尔泰拉公司，
类型：发明
国别省市：美国;US