治疗肠道病毒感染的组分和联合用药方法技术

本发明专利技术提供了治疗肠道病毒感染的组分和联合用药方法，具体地本发明专利技术提供了一种抑制肠道病毒组合物，所述组合物包括第一活性成分和第二活性成分，其中，所述第一活性成分为肠道病毒的3C蛋白抑制剂；所述第二活性成分选自下组：肠道病毒的3A蛋白抑制剂；和肠道病毒的3D蛋白抑制剂。实验结果表明，此药物组合具有显著的协同作用，而且在被测浓度组合下均未发现增强的细胞毒性。

Composition and method for treating enterovirus infection

The present invention provides compositions and methods for treatment of combined treatment of intestinal infection, specifically the present invention provides a composition for inhibition of intestinal virus, the composition comprises a first active ingredient and the second active ingredients, wherein, the first active ingredient is 3C protein inhibitor of intestinal virus; consisting of second active ingredients of the group 3A protein inhibitor of intestinal virus; 3D protein inhibitor and intestinal virus. The results showed that the drug combination had a significant synergistic effect, and no enhanced cytotoxicity was found in the tested concentration.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，具体地说，本专利技术涉及一种治疗肠道病毒感染的组分和联合用药方法。
技术介绍
肠道病毒是带有单股正链RNA的微小核糖核酸病毒科病毒，目前共发现上百种血清型。多数肠道病毒感染并不引起严重的症状或仅仅引起较轻微的疾病，但在儿童和免疫缺陷人群中通常造成严重后果[1]。肠道病毒属中的肠道病毒71型(EV71)和柯萨奇病毒A16(CVA16)是引起亚太地区婴幼儿手足口病的主要病原体[2]。手足口病的症状通常较轻微如发热、咽痛、腹泻、局部出疹等，但也有些病人会发展成中枢神经系统(CNS)疾病，如无菌性脑膜炎、致死性脑炎甚至死亡[3-5]。而EV71是引起重症手足口病的主要病原体[6]。迄今为止尚无有效针对肠道病毒感染的药物治疗手段，现有的治疗手段仅限于支持性护理、静脉注射免疫球蛋白或利巴韦林[5，7]，因此寻找抗病毒药物迫在眉睫。肠道病毒使用病毒自身的RNA依赖性RNA聚合酶合成基因组，所以在RNA复制过程中，子代RNA很容易发生突变。因此，为了有效地预防或治疗肠道病毒感染，本领域迫切需要开发新型的预防和/或治疗肠道病毒感染的技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗肠道病毒感染的组分和联合用药方法。本专利技术的第一方面，提供了一种抑制肠道病毒组合物，所述组合物包括第一活性成分和第二活性成分，其中，所述第一活性成分为肠道病毒(如，EV71)的3C蛋白抑制剂；所述第二活性成分选自下组：肠道病毒(如，EV71)的3A蛋白抑制剂；和肠道病毒(如，EV71)的3D蛋白抑制剂。在另一优选例中，所述第一活性成分包括芦平曲韦、其类似物、或其药学上可接受盐；所述第二活性成分选自下组：伊曲康唑、其类似物、或其药学上可接受盐；和法匹拉韦、其类似物、或其药学上可接受盐。在另一优选例中，所述芦平曲韦的类似物包括对肠道病毒的作用靶点与芦平曲韦相同的物质(如：AG7404)。在另一优选例中，所述伊曲康唑的类似物包括对肠道病毒的作用靶点与伊曲康唑相同的物质。在另一优选例中，所述肠道病毒选自下组：肠道病毒71型(EV71)、柯萨奇病毒A16(CVA16)、CVB3型、PV1型或EV68型，以及鼻病毒。在另一优选例中，所述第一活性成分和第二活性成分的摩尔比约为1～20：10～100，优选地为1～10：10～100，更更优选地为1～5：10～100。在另一优选例中，所述第一活性成分具有肠道病毒(如，EV71)的3C蛋白抑制活性。在另一优选例中，所述第二活性成分具有肠道病毒(如，EV71)的3A蛋白抑制活性；和/或3D蛋白抑制活性。在本专利技术中，伊曲康唑具有3A蛋白抑制活性，法匹拉韦具有3D蛋白抑制活性。在另一优选例中，所述组合物中还包括药学上可接受的载体或赋形剂。在另一优选例中，所述药物组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、注射剂、或口服液。在另一优选例中，所述的组合物为单元剂型，每个单元剂型中所述第一活性成分和所述第二活性成分的含量约为日剂量的0.1至1(或0.25-1，或0.5-1)，其中所述日剂量为20-100mg。在另一优选例中，所述的日剂量为25-70mg，如25mg、40mg、50mg。本专利技术的第二方面，提供了如本专利技术第一方面所述的抑制肠道病毒组合物的用途，用于制备预防和/或治疗肠道病毒感染的药物。本专利技术的第三方面，提供了一种预防和/或治疗肠道病毒感染的方法，所述方法包括步骤：给需要的对象施用本专利技术第一方面所述的抑制肠道病毒组合物，从而抑制所述对象体内的肠道病毒。在另一优选例中，所述的对象包括人和非人哺乳动物(如啮齿动物)。在另一优选例中，所述的施用的用量为10-100mg/kg体重，较佳地15-70mg/kg体重，更佳地10-50mg/kg体重，以所述第一活性成分的重量计。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1.伊曲康唑、芦平曲韦、法匹拉韦、苏拉明和GW5074抑制EV71的感染，显示了各化合物对EV71的抑制效果及对细胞的毒性作用。图2显示了不同浓度的各化合物对病毒滴度的影响。图3.不同药物组合在治疗EV71感染中的相互作用效果。图4.伊曲康唑和芦平曲韦联合用药可以协同抑制EV71效价。具体实施方式本专利技术人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现了一种抑制肠道病毒组合物，所述组合物中以芦平曲韦为第一活性成分，以伊曲康唑和/或法匹拉韦为第二活性成分，实验结果表明，此药物组合具有显著的协同作用，而且在被测浓度组合下均未发现增强的细胞毒性。本专利技术公开了能够有效抑制肠道病毒感染的联合用药方法。针对肠道病毒的抑制活性，本专利技术人经过大量的测试意外的发现芦平曲韦和伊曲康唑、芦平曲韦和法匹拉韦表现出显著地协同作用。而且上述药物组合，在被测浓度组合下均未发现增强的细胞毒性。芦平曲韦和伊曲康唑组合能够阻止耐药病毒的产生。在描述本专利技术之前，应当理解本专利技术不限于所述的具体方法和实验条件，因为这类方法和条件可以变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，本专利技术的范围将仅由所附的权利要求书限制。除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。虽然在本专利技术的实施或测试中可以使用与本专利技术中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处例举优选的方法和材料。芦平曲韦及其类似物芦平曲韦(rupintrivir)最初用于治疗鼻病毒感染，研究表明它主要通过抑制EV71的3C蛋白从而抑制病毒复制[8-9]。在本专利技术的一个优选地实施方式中，根据本专利技术的芦平曲韦的类似物AG7404具有如下结构：在本专利技术的一个优选地实施方式中，根据本专利技术的芦平曲韦的类似物包括对肠道病毒的作用靶点与芦平曲韦相同的物质(如：AG7404)。伊曲康唑及其类似物伊曲康唑(itraconazole)是一种口服的三唑类广谱抗真菌剂，能够抑制曲霉菌和白色念珠菌[本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制肠道病毒组合物，其特征在于，所述组合物包括第一活性成分和第二活性成分，其中，所述第一活性成分为肠道病毒的3C蛋白抑制剂；所述第二活性成分选自下组：肠道病毒的3A蛋白抑制剂；和肠道病毒的3D蛋白抑制剂。

【技术特征摘要】
1.一种抑制肠道病毒组合物，其特征在于，所述组合物包括第一活性成
分和第二活性成分，
其中，所述第一活性成分为肠道病毒的3C蛋白抑制剂；
所述第二活性成分选自下组：
肠道病毒的3A蛋白抑制剂；和
肠道病毒的3D蛋白抑制剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分包括芦
平曲韦、其类似物、或其药学上可接受盐；
所述第二活性成分选自下组：伊曲康唑、其类似物、或其药学上可接受盐；
和法匹拉韦、其类似物、或其药学上可接受盐。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述芦平曲韦的类似物包
括对肠道病毒的作用靶点与芦平曲韦相同的物质(如：AG7404)；和/或
所述伊曲康唑的类似物包括对肠道病毒的作用靶点与伊曲康唑相同的物
质。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分和第二
活性成分的摩尔比约为1～20：10～100，优选地为1～10：10～100，更更优
选地为1～5：10～100。
5.如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹罡，艾德铭，王一卓，
申请(专利权)人：中国科学院上海巴斯德研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31