用作抗癌剂的５－（１，３－二芳基－１Ｈ－吡唑－４－基亚甲基）－噻唑烷－２，４－二酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及５－（１，３－二芳基－１Ｈ－吡唑－４－基亚甲基）－噻唑烷－２，４－二酮衍生物或其药学上可接受的盐，制备它的方法和用作抗癌剂的含有它作为活性成分的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及5-(l，3-二芳基-lH-吡唑-4-基亚甲基)-多唑烷-2，4-二酮 衍生物或其药学上可接受的盐，制备它的方法和用作抗癌剂的含有它 作为活性成分的组合物。
技术介绍
CDC25B是一种磷酸酶，其在细胞分裂期间在决定G2/M相转变 中发挥了重要作用。抑制CDC25B的活性阻碍了细胞分裂，因此导致 了细胞死亡；即，这与抗癌作用有关。在多数肿瘤中都可见CDC25B 过度表达，包括胃癌(Jpn.J. Cancer Res. 1997, 88, 9947)、结肠癌(Exp Cell Res. 1998, 240, 236， Lab. Invest. 2001 ， 81， 465)、肺癌(Cancer Res. 1998， 58， 4082)、脑癌和喉癌(Cancer Res. 1997， 57， 2366)、乳 腺癌(Cancer Statistics in Japan 1997 Foundation for Promotion of Cancer Research, Tokyo, Jpn.)等。在CDC25B过度表达的转基因小 鼠中观察到乳腺的异常增殖(Oncogene 1999, 18， 4561)。据才艮道，当 用致癌物(9，10-二甲基-l，2-苯并蒽)治疗转基因小鼠时容易诱导乳腺 癌。因此，CDC25B是开发抗癌剂的一个重要靶标。即，我们将期望 开发能抑制CDC25B并对正常细胞有很小毒性的抗癌剂。EP 379979 Al公开了能用作腺苷拮抗剂的5-(取代-lH-吡唑-4-基 亚曱基)-噻唑烷-2，4-二酮)衍生物，其中吡唑基团在漆唑5-位上有吡唑 并吡咬结构。曰本专利No. 55029804公开了 5-(取代-lH-吡唑-4-基亚甲基)-噻唑 烷-2，4-二酮)衍生物的卣化银，其中吡唑基团在噻唑5-位上有吡唑酮结 构，其被用作能抑制模糊和光敏剂中光电效应的染料。专利技术公开本专利技术人发现5-(l，3-二芳基-lH-吡唑-4-基亚甲基)-瘗唑烷-2，4-二 酮衍生物对CDC25B具有选择性的抑制活性，对类似的其他砩酸酶具 有选择性并且具有抗癌活性，从而完成了本专利技术。因此，在本专利技术的一个实施方案中，提供了 5-(l，3-二芳基-lH-吡 唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮衍生物或其药学上可接受的盐。在本专利技术的一个实施方案中，提供了制备5-(l，3-二芳基-lH-吡唑 -4-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮衍生物或其药学上可接受的盐的方法。在本专利技术的另 一个实施方案中，提供了用作抗癌剂的包含5-(1，3-二芳基-lH-吡唑-4-基亚曱基)-噻唑烷-2，4-二酮衍生物或其药学上可接 受的盐的组合物。附图说明图1显示了使用人肿瘤模型测定几种侯选抑制剂对抗CDC25B的 体内抗癌作用。 最佳方式本专利技术提供了下式1所示的5-(l，3-二芳基-lH-吡唑-4-基亚甲基)-盡唑烷-2，4-二酮衍生物或其药学上可接受的盐X是氢、d-C4烷基、CVC4卣代烷基、囟原子、未被取代或被d-C4烷基羧基取代的d-C4烷氧基、d-C4囟代烷氧基、C3-C4烯氧基、CrC4酰基、CVdo环烷基烷氧基、CVd。环烷氧基、羟基、氰基或硝 基；Y是氢、d-C4烷基、囟原子、d-C4烷氧基、Q-C4烯氧基、C2-C4酰基、氰基或硝基；其中n是l-5的整数；和R是氢、d-C4烷基、C2-d烯基、C3-C4炔基、CVC4卣代烷基、 CVC4烷氧基烷基或节基。在本专利技术的一个优选实施方案中，在式1中，X是d-C4烷基、d-C(卣代烷基、卣原子、未被取代或被d-C4 烷基羧基取代的d-C4烷氧基、d-C4卣代烷氧基、C3-do环烷基烷氧基、Qrde环烷氧基、羟基、QrC4烯氧基或硝基；Y是氢、d-C4烷基、卣原子、d-C4烷氧基、CVC4烯氧基、C2C4 酰基、氰基或硝基；n是l-3的整数；和R是氢、d-C4烷基、d-C4卤代烷基、CrC4烷氧基烷基或苄基。在本专利技术的另一个优选实施方案中，在式1中，X是异丙基、三氟甲基、叔丁基、溴、氯、碘、乙基、曱氧基、 乙氧基、丙氧基、苄氧基、烯丙氧基、环丙基曱氧基、环戊氧基、羟 基、氟甲氧基、被乙基羧基取代的甲氧基或硝基；Y是氢、曱基、乙基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、氰基 或硝基；n是l-3的整数；和R是氢、甲基、乙基、propano、 丙基、丙烯基、丙炔基、d-C4 氟烷基、爷基或千氧基。在本专利技术的又一个优选实施方案中，在式1中，X是曱氧基或硝基，其中2-位被溴、氯、甲氧基或硝基取代，4-位被三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙炔氧基、氟曱氧基、碘、 千氧基或烯丙氧基取代，3-位和5-位被异丙基、叔丁基、溴、碘、甲 氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基曱氧基、环戊氧基羟基或乙基羧基取 代；Y是氢、曱基或乙基；n是1 - 3的整数；和R是氢、曱基、乙基、丙基、丙烯基、丙炔基、苄氧基、钠、苄基或被乙基羧基取代的甲氧基。在式l中，X可以在苯基的1-位至5-位上，优选在2-位、3-位、4- 位或5-位上。Y可以在1-位至5-位上，优选在l-位、2-位或3-位上。在本专利技术的最优选实施方案中，式1所示化合物是5-[3-(2-氯-苯 基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基亚甲基-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(3-硝基)-l-苯 基-lH-吡唑-4-基亚曱基-3-曱基-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(3-三氟甲 基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基亚甲基-瘗唑烷-2，4-二酮、5-[3-(3-氯-4-乙氧 基-苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基亚甲基-3-甲基-噻唑烷-2，4-二酮、5- [3-(3-氯-4-丙氧基-苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基亚曱基卜噢唑烷-2，4-二 酮、5-3-(3-溴-4-乙氧基-苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基亚甲基-3-甲基-噻 唑烷-2,4-二酮、5-[3-(3-溴-4-丙氧基-苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基亚甲 基_3-曱基-瘗唑烷-2，4-二酮或其药学上可接受的盐。除非另有说明，在此术语"烷基"指的是直链或支链的具有l-4 个碳原子的饱和烃基。除非另有说明，在此术语"卣素"或"卤，，指的是卣原子，其包括氟、 氯、溴、碟和氟。除非另有说明，在此术语"烷氧基"指的是O-烷基("烷基，，的定义同上)。除非另有说明，在此术语"烯基，，指的是具有双键并具有2-4个碳 原子的不饱和烃基。除非另有说明，在此术语"炔基，，指的是具有三键并具有3或4个 碳原子的不饱和烃基。除非另有说明，在此术语"酰基"指的是衍生自脂肪羧酸的芳酰基， 例如乙酰基、丙酰基等。除非另有说明，在此术语"环烷基烷氧基"指的是具有3-10个碳 原子的基团，其中烷氧基与饱和经环相连。除非另有说明，在此术语"环烷氧基"指的是具有3-IO个碳原子的基团，其中氧与饱和烃环相连。除非另有说明，在此术语"烯氧基"指的是具有3或4个碳原子的基团，其中氧与具有双键的不饱和烃相连。除非另有说明，在此术语"卣代烷基，，指的是其中氢原子被卣原子 取代的烷基(如上定义)。除非另有说明，在此术语"卣代烷氧基"指的是其中氢原子被卣原 子取代的烷氧基(如上定义)。本专利技术还提供了式1所示化合物的药学上可接受的盐。上述盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式１所示化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（１）其中Ｘ是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、卤原子、未被取代或被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基羧基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］烯氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］酰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷氧基、羟基、氰基或硝基；Ｙ是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］烯氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］酰基、氰基或硝基；ｎ是１－５的整数；和Ｒ是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烷氧基烷基或苄基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金亨来，卢载成，徐珉庭，宋宝干，孙范硕，金政基，金侊禄，千惠庆，李启炯，
申请(专利权)人：韩国化学研究院，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]