将３－哌啶甲酸酯进行拆分的方法技术

本发明专利技术涉及一种将３－哌啶甲酸酯进行拆分的方法，该方法采用甲醇或异丙醇或其混合物作为溶剂，将是（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯和（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯的混合物的３－哌啶甲酸酯与光学纯的酒石酸反应生成（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯酒石酸盐和（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯酒石酸盐的混合物，然后降温使混合物中溶解度较低的一种３－哌啶甲酸酯酒石酸盐结晶析出，然后将结晶物料加入无机碱性溶液与其反应，最后得到３－哌啶甲酸酯的一种对映异构体，采用本发明专利技术的方法，进行一次结晶后，成品的纯度即可达９０％，结晶两次即可得到纯度较高的产品（ｅｅ值可达９９％），操作比较简单，同时节省了有机溶剂的消耗，而且成本低廉、收率较高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机物的立体异构体的分离
，具体涉及一种将3-哌啶甲酸酯进 行拆分的方法。
技术介绍
有机物中分子式相同而化学结构不同，因而表现出不同的理化性质的现象称为同分 异构现象，简称为异构现象。这些有机化合物彼此称为同分异构体，简称异构体。同分 异构可以分为构造异构和立体异构两大类。构造异构是由分子中原子的相互连接方式和 次序不同，所引起的异构现象；立体异构是指分子中的原子互相连接的方式和次序相同， 但在空间的排列方式不同，而引起的异构现象。立体异构又可分为顺反异构、构象异构 和对映异构。顺反异构是指分子中若含有能确定一个平面的双键或环，该双键或环体系 中碳原子与不同的取代基结合时，不同的取代基可以在平面的两侧形成不同的分布，结 果产生不同的构型的异构现象。构象异构是指因分子内旋转而产生的异构现象，且这种 分子内旋转不产生键的断裂和再形成；而分子中若含有能确定一个平面的双键的顺反异 构在形成时，如果有旋转现象，则这种旋转作用必将伴随着键的断裂和再形成过程的出 现。对映异构是指两个同分异构体互为实物和镜像、互为对映的异构现象，且它们不能 重合。这种结构的不同反映在物理性质上，就是旋光性不同， 一般一对对映异构体(简 称一对对映体)根据其旋光性的不同，可分为左旋体和右旋体；而在实验室或工厂中， 在一般条件下合成的具有旋光性的化合物，其等量的左旋体和右旋体混合在一起，该混 合物对外显示出的是无旋光性，因此又将这种混合物称为外消旋体。对于一对对映体因 它们的结构差别很小，虽然除旋光性之外的物理性质如熔沸点、溶解度等相同，化学性 质也基本相同，但是它们的生物活性往往不同，在制药等行业，如何简便、快捷获得所 需要的左旋体或右旋体，也就是将外消旋体拆开就是一个很重要的课题，往往需要用专 门的物理和化学相结合的方法或生物化学的方法才能进行外消旋体的拆开。3-哌啶甲酸酯一般都为对映异构体(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯的混合物， 经消旋后为等量的左旋体和右旋体混合的外消旋体(混合物须经过消旋后方成为左旋体 和右旋体等量的外消旋体，并非直接就是二者等量的；外消旋体对外无旋光性)。光学 纯的(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯可用于多种原料药合成，其中光学纯的(R)-3-哌啶甲酸酯可以用于塞加宾的合成，所以有必要将(R)-3-哌啶甲酸酯和(S)-3-哌啶甲酸酯混合物进行拆开而分离(也称将3-哌啶甲酸酯进行拆分)，以得到光学纯的(R)-3-哌啶甲 酸酯和/或(S)-3-哌啶甲酸酯。对3-哌啶甲酸酯的对映异构体进行拆开的物理和化学相结 合的分离方法通常为将外消旋的3-哌啶甲酸酯和L-酒石酸或D-酒石酸在溶剂中反应， 形成(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐两种盐的混合物，或 者是(R)-3-哌淀甲酸酯-D-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐两种盐的混合物，利 用所得到的两种非对映体的盐在同一温度下的溶解度不同，使用合适的溶剂在较高的温 度下使二种盐都溶解，再降温来使其中的一种盐先结晶出来，从而得到光学纯的(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐，或者得到光学纯的(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐，然后将这种 盐与无机碱性水溶液进行反应，最后得到光学纯的(R)-3-哌啶甲酸酯，或者光学纯的 (S)-3-哌啶甲酸酯。在1995年第7期的杂志《手性》(Chirality. 1995;7(2):90-5)中公开了文献"抗血 栓形成的哌啶甲酸酯立体异构体的合成"(Synthesis of Stereoisomers of Antithrombotic Nipecotamides)，在2000年第122期的期刊《美国化学学会》(J. Am. Chem. Soc. 2000， 122， 3995-4004)中公开了文献"包含哌啶酸反转段的p-縮氨酸的发夹式构成的立体化学控 制"(Stereochemical Control of Hairpin Formation in |3-Peptides Containing Dinipecotic Acid Reverse Turn Segments),这两篇文献就是采用上述分离方法对3-哌啶甲酸酯进行拆分， 其中所采用的溶剂为无水乙醇，将外消旋的3-哌啶甲酸酯和L-酒石酸在无水乙醇中反应 生成(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐，然后降温使溶解度 较低的盐结晶析出，加入碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸化物的水溶液反应，最后 得到光学纯的3-哌啶甲酸酯的相应的一种对映异构体，这两篇文献的方法的缺点是结晶 的次数太多， 一般要结晶5次左右，操作比较繁琐，同时需要消耗大量的有机溶剂，而 且收率也不高， 一般在10% 23%左右。公开号为JP2001354652的日本专利文献公开了一种"哌啶羧酸衍生物的分离方法" (METHOD FOR OPTICAL RESOLUTION OF PIPERIDINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE),该文献中采用扁桃酸作为分离剂来和3-哌啶甲酸酯的外消旋体反应， 生成3-哌啶甲酸酯-扁桃酸盐，然后降温使溶解度较低的盐结晶析出，加入碱金属或碱 土金属的氢氧化物或碳酸化物的水溶液反应，最后得到光学纯的3-哌啶甲酸酯的一种对 映异构体，但是扁桃酸的价格较高，来源受到一定的限制，因此使用扁桃酸来分离3-哌啶甲酸酯会提高生产成本，而且分离的收率也不高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种操作简单、收率较髙、同时成本较低的将3-哌啶甲酸酯进 行拆分的方法。实现本专利技术目的的技术方案是，包括以下步骤 ①向反应審器中加入有机溶剂，该有机溶剂为甲醇、异丙醇、或甲醇和异丙醉的混合物； 然后加入是(R)-3-呢啶甲酸酯和(S)-3-呢啶甲酸酯的混合物的3-哌啶甲酸酯以及L-酒石 酸或D-酒石酸，在拨拌下加热使L"酒石酸或D-酒石酸与3-哌啶甲酸酯反应生成(R)-3-哌喊甲酸,酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯酒石酸盐的混合物；其中，当酒石酸为L-酒石 酸时，生成(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐的混合物， 当酒石酸为EK酒石酸时，生成(R)-3-呢啶甲酸酯-D-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐的混合物；②对步骤(D反应后所得到的混合物料进行降温，当该混合物料为 (R)-3-呢啶甲醣酯-L-酒石酸盐和(S)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐的混合物时，则通过降温 使(R)-3-哌啶甲酸酯-L-酒石酸盐从其中结晶析出，然后将物料进行过滤，得到(R)-3-呢啶甲酸醮-L-酒石酸盐晶体当该混合物料为(R)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐和(S)-3-呢啶甲酸酯-D-酒石酸盐的混合物时，则通过降温使(S)-3-哌啶甲酸酷-D-酒石酸盐从其 中结晶析出，然后将物料进行过滤，得到(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐晶体；③向另外 的反应容器中投入有机溶剂，使该有机溶剂降温，然后加入步骤②制得的(R)-3-哌啶甲 酸酯-L-酒石酸盐晶体或(S)-3-哌啶甲酸酯-D-酒石酸盐晶体；当所加入的晶体为(R)-3-呢啶甲酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种将３－哌啶甲酸酯进行拆分的方法，包括以下步骤：①向反应容器中加入有机溶剂，该有机溶剂为甲醇、异丙醇、或甲醇和异丙醇的混合物；然后加入是（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯和（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯的混合物的３－哌啶甲酸酯以及Ｌ－酒石酸或Ｄ－酒石酸，在搅拌下加热使Ｌ－酒石酸或Ｄ－酒石酸与３－哌啶甲酸酯反应生成（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯酒石酸盐和（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯酒石酸盐的混合物；其中，当酒石酸为Ｌ－酒石酸时，生成（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯－Ｌ－酒石酸盐和（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯－Ｌ－酒石酸盐的混合物，当酒石酸为Ｄ－酒石酸时，生成（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯－Ｄ－酒石酸盐和（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯－Ｄ－酒石酸盐的混合物；②对步骤①反应后所得到的混合物料进行降温，当该混合物料为（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯－Ｌ－酒石酸盐和（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯－Ｌ－酒石酸盐的混合物时，则通过降温使（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯－Ｌ－酒石酸盐从其中结晶析出，然后将物料进行过滤，得到（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯－Ｌ－酒石酸盐晶体；当该混合物料为（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯－Ｄ－酒石酸盐和（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯－Ｄ－酒石酸盐的混合物时，则通过降温使（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯－Ｄ－酒石酸盐从其中结晶析出，然后将物料进行过滤，得到（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯－Ｄ－酒石酸盐晶体；③向另外的反应容器中投入有机溶剂，使该有机溶剂降温，然后加入步骤②制得的（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯－Ｌ－酒石酸盐晶体或（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯－Ｄ－酒石酸盐晶体；当所加入的晶体为（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯－Ｌ－酒石酸盐晶体时，在搅拌下向混合物料中加入无机碱性溶液，该无机碱性溶液与（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯－Ｌ－酒石酸盐反应生成（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯，加完无机碱性溶液后继续搅拌使反应完全，然后分液得到有机相物料，往有机相物料中加入干燥剂干燥水份，然后过滤，将过滤后得到的有机相物料常压或减压蒸馏使有机溶剂挥发，从而得到无色液态的（Ｒ）－３－哌啶甲酸酯；当所加入的晶体为（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯－Ｄ－酒石酸盐晶体时，在搅拌下向混合物料中加入无机碱性溶液，该无机碱性溶液与（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯－Ｄ－酒石酸盐反应生成（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯，加完无机碱性溶液后继续搅拌使反应完全，然后分液得到有机相物料，往有机相物料中加入干燥剂干燥水份，然后过滤，将过滤后得到的有机相物料常压或减压蒸馏使有机溶剂挥发，从而得到无色液态的（Ｓ）－３－哌啶甲酸酯。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苏增权，颜飞佳，陆孙彬，
申请(专利权)人：江苏天汁化学有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]