可用于治疗心血管疾病的吲唑化合物制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）或（Ⅰａ）的化合物：其可用于治疗或抑制ＬＸＲ介导的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗心血管疾病的吲唑化合物本专利技术涉及可用于治疗心血管疾病的吲唑化合物、制备它们的方法、 含有它们的药物组合物和使用它们的治疗方法。专利技术背景本专利技术提供了可用于治疗或抑制LXR(肝X受体)介导的疾病的吲唑化 合物。动脉粥样硬化一一种脂质障碍和炎症的复合疾病一在发达国家中是导 致死亡的主要原因。已经确定了许多独立的危险因素，最值得注意的是高 水平的血清LDL胆固醇和低的HDL胆固醇。尽管已经表明最有效的治疗 如他汀类药物可显著(20-60%)降低LDL胆固醇，但是大部分患者仍会发 生有害的冠状动脉事件。而且，他汀类药物具有其特有的不希望的副作用 特性(肌毒性)，这使得许多患者不能使用他汀类药物。因此，迫切需要不 仅能降低LDL胆固醇而且能增加HDL胆固醇的其它治疗策略。增加HDL 胆固醇的重要原因是增加胆固醇从外周组织向肝脏的转运以进行代谢和排 泄。这种从外周向肝脏转运胆固醇的功能被称为胆固醇逆向转运，HDL在 该路径中发挥主要作用。另外，已经表明HDL抑制LDL胆固醇的氧化、 减少内皮细胞的炎性响应、抑制凝血路径(coagulation pathway)并提高氧化 氮的利用度。HDL产生和胆固醇逆向转运中所涉及的关键转运蛋白是 ABCA1。因此，ABCA1的增量调节导致胆固醇逆向转运增加以及胆固醇 肠内吸收的抑制。LXR最初是作为孤儿受体从肝脏中鉴定出的，它们是核激素受体超家 族的成员，与胆固醇和脂质代谢的调节有关。它们是配体活化的转录因子， 并且以与类视黄醇X受体的专性异二聚体形式与DNA结合。虽然LXRa 局限于某些组织如肝、肾、脂肪、肠和巨噬细胞，但LXR(3表现出遍在的组织分布模式。在巨噬细胞中LXR被氧固醇类(oxysterols)(内源性配体) 活化导致与脂质代谢和胆固醇逆向转运有关的多种基因的表达，包括 ABCA1、 ABCG1和ApoE。已经用LXRa k/o、 LXR卩k/o和双重k/o小鼠 进行了研究以确定LXR在脂质的体内稳态和动脉粥样硬化中的生理学作 用。数据显示在用正常饲料喂养的双重k/o小鼠中，观察到在脾、肺和动 脉壁的巨噬细胞(泡沫细胞)中胆固醇蓄积增加。这与血清HDL胆固醇减少 和LDL胆固醇增加、但总胆固醇水平正常有关。虽然LXRa k/o小鼠在肝 脏基因表达方面没有表现出显著改变，但是LXR卩k/o小鼠表现出肝脏 ABCAl表达降低58%且SREBPlc表达增加208%，这提示LXR卩可能与 肝脏SREBPlc表达的调节有关。LXRa或(5的激动剂可非常有效地增量 调节巨噬细胞中ABCAl的表达(合乎需要的作用)。已经在两种动脉粥样硬 化小鼠模型(ApoE k/o和LDLR k/o)中证明了多种激动剂的生物学活性。 用激动剂对这些小鼠治疗12周导致动脉粥样硬化性损害(atherosclerotic lesion)的显著抑制。虽然这两种化合物均对血清胆固醇和脂蛋白水平具有 不确定的作用，但是这两种化合物均引起血清HDL胆固醇和甘油三酯水 平的显著增加。这些体内数据与用巨噬细胞得到的化合物的体外数据非常 一致。除了上述对脂质和甘油三酯的作用之外，iVa似"M^/i"7^(9: 213-219， 2003)中的一篇最近的文章还给出了颇具说服力的数据，数据表明LXR的 活化导致在三种不同的炎症模型(LPS-诱导的脓毒症、耳的急性接触性皮炎 和动脉壁的慢性动脉粥样硬化性炎症)中炎症和促炎基因表达被抑制。这些 数据提示LXR调节剂能对导致动脉粥样硬化性损害的两类作用(胆固醇从 巨噬细胞中的除去和血管炎症的抑制)进行调节。
技术实现思路
在一些实施方案中，本专利技术提供了可用于治疗LXR介导的疾病的具 有式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐<formula>formula see original document page 71</formula> (I) (la)其中Ri是d-6烷基、CN、 C02R5、 C(0)R5、 Cw链烯基、<:3-8环烯基、<:2.6炔 基、NR5R6、 C(0)NR5R6、苯基、噻吩、Cw烷氧基、卤素或S(O)kRs; 其中所述的d—6烷基任选地被1-7个独立地选自卣素和OH的取代基取代； k是0、 l或2;各Rs和各R6独立地是H、 C^烷基、<:3.8环烷基、S(O)r烷基或芳基 烷基；或者各R5和各与它们所连接的氮原子 一起独立地形成a) 任选地被d.3烷基、CH2OH或C(-0)NH2取代的3-7元饱和 环；或b) 任选地被至多三个独立地选自-O、 d.3烷基、COCV6烷基和C02d-6烷基的取代基取代的、在其主链中含有一个或两个另外的杂原子的3-7元环； 条件是当Ri是S(0)kR5时，所述的S(0)kR5中的所述的R5不是S(0)2-烷基；R2是C3-8烷基、C3-8环烷基、C2—8链烯基、C3.8环烯基、C2_8炔基、NR7R8、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基，其中所述的C3-8烷基、所述的C3-8环烷基和所述的芳基烷基各自任选地被至多四个独 立地选自卤素、CN和OR7的取代基取代，并且其中所述的杂芳基任 选地被YD取代；或者 R2是被至多四个独立地选自Cw烷基、<:2.8链烯基、<:2.8炔基、Cw烷氧基、 C^环烷基、卣素、OH、 CH2OH，、 CN、 NR7R8、 N(R7)C(0)NR5R6、 S(0)mR7、苯基、N02、 C(0)R7、 OC(0)R7、 C(0)NR7R8、 C(0)NR7D 和YD的取代基取代的苯基，条件是所存在的任何OH基团均不位于 对位；其中所述的d.3烷基和所述的d.3烷M各自任选地被1-7个氟原子 取代；m是0-2;且Rs和R6如上文所定义； 各R7和各Rs独立地是H或Cw烷基；或者 各R7和各R8与它们所连接的氮原子 一起独立地形成a) 任选地被d.3烷基、C02R14、 CH2C02R14、 OCH2C02R14、 CH2OCH2C02R14、 C(0)NR14R15、 CH2OH或CH2CH2OH取 代的3-7元饱和环；或b) 任选地被CH2CO;jRm取代的、在其主链中含有一个或两个另 外的杂原子的3-7元环；其中R"和R^各自独立地是H或 Ci-3坑基;Y是键、CH2、 CH2CH2、 C2-4亚炔基、-O-、 CH2OCH2、 OCH2、 CH20、 -N(R7)-、 -N(COR7)-、 S(O)j、 -N(R7)CH2-、 -N(R7)CONR8-、 N(COR7)CH2-、 S(0)jCH2、 CH2N(R7)CH2-、 CH2N(COR7)CH2-、 -OCH20-、 OC(R7)(C02R8)-或-CH2S(0)jCH2隱；其中117和118 如上文所定义；且j是0、 l或2; D是四氢萘、四氢萘酚、四氢萘酮、萘、蒽、苄基或苯基，它们各自 任选地被至多五个独立选择的R基团取代；每个R独立地选自d-6烷基、d-3烷氧基、卣素、-C(-0)H、 -C(O)-Cw烷基、CH2OH、 CN、 NH2、 N02、 <:24链 烯基、C2-4炔基、S(0)jR9和WX;其中所述的Cw 烷基和所本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）或（Ⅰａ）的化合物或其可药用盐：　　　　＊＊＊　　　　其中：　　　　Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１－６］烷基、ＣＮ、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［５］、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［３－８］环烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、苯基、噻吩、Ｃ↓［１－３］烷氧基、卤素或Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］Ｒ↓［５］；　　　　其中：　　　　所述的Ｃ↓［１－６］烷基任选地被１－７个独立地选自卤素和ＯＨ的取代基取代；　　　　ｋ是０、１或２；　　　　各Ｒ↓［５］和各Ｒ↓［６］独立地是Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｓ（Ｏ）↓［２］－烷基或芳基烷基；或者　　　　各Ｒ↓［５］和各Ｒ↓［６］与它们所连接的氮原子一起独立地形成：　　　　ｃ）任选地被Ｃ↓［１－３］烷基、ＣＨ↓［２］ＯＨ或Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ↓［２］取代的３－７元饱和环；或　　　　ｄ）任选地被至多三个独立地选自＝Ｏ、Ｃ↓［１－３］烷基、ＣＯＣ↓［１－６］烷基和ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基的取代基取代的、在其主链中含有一个或两个另外的杂原子的３－７元环；　　　　条件是当Ｒ↓［１］是Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］Ｒ↓［５］时，所述的Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］Ｒ↓［５］中的所述的Ｒ↓［５］不是Ｓ（Ｏ）↓［２］－烷基；　　　　Ｒ↓［２］是Ｃ↓［３－８］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［２－８］链烯基、Ｃ↓［３－８］环烯基、Ｃ↓［２－８］炔基、ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基，其中所述的Ｃ↓［３－８］烷基、所述的Ｃ↓［３－８］环烷基和所述的芳基烷基各自任选地被至多四个独立地选自卤素、ＣＮ和ＯＲ↓［７］的取代基取代，并且其中所述的杂芳基任选地被ＹＤ取代；或者　　　　Ｒ↓［２］是被至多四个独立地选自Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［２－８］链烯基、Ｃ↓［２－８］炔基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［３－８］环烷基、卤素、ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＨ，ＣＮ、ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］、Ｎ（Ｒ↓［７］）Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↓［７］、苯基、ＮＯ↓［２］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［７］、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［７］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［７］Ｄ和ＹＤ的取代基取代的苯基，条件是所存在的任何ＯＨ基团均不位于对位；其中：　　　　所述的Ｃ↓［１－３］烷基和所述的Ｃ↓［１－３］烷氧基各自任选地被１－７个氟原子取代；　　　　ｍ是０...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ斯特凡，EM马特兰，SM鲍恩，JW乌尔里克，JE弗罗贝尔，E扎马拉特斯基，L克吕格尔，ALO赫德米尔，陈爱萍，T汉松，RJ翁瓦拉，CP米勒，PP罗恩斯塔德，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]