从在氮的α-位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体的方法技术

本发明专利技术涉及一种不使用催化剂或酶，通过将在氮的α－位具有手性碳的外消旋混合物和氨基酸溶解以制备非对映盐用于拆分对映体，显著提高光学纯度的简化方法。而且，本发明专利技术可以大量制备对映体，而不使用昂贵的催化剂或不为了所应用的酶的活性而控制反应条件。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种从在氮的cx-位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体 的方法，并且更具体地，涉及一种通过使用外消旋混合物和具有光学活性 的氨基酸形成非对映盐，以拆分由式3或4表示的对映体的方法，所述外 消旋混合物由下式1或2表示，在氮的a-位具有手性碳。<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>其中，Xp X2， X3和X4独立选自由氢，卤素，d-CV烷基，羟基和C,-C4烷氧基组成的组；Y表示由选自由卤素，C,-C4垸基，羟基和C,-C4烷氧基组成的组中的至少一种取代基取代的苯基，或未取代的萘基或由选自由卤素，d-(V烷基，羟基和d-C4垸氧基组成的组中的至少一种取代基取代的萘基；并且n表示l至3的整数。技术背景对映体是两种纯的化合物，其具有相同的物理性质，例如熔点，沸点， 溶解度，密度和折射率，而仅在旋光性上完全彼此相反。在外消旋混合物 的情况下，旋光性理论上变为零，并且实际上接近零。由于这种旋光性上 的差别，因此手性碳的取代基的空间排列是变化的，这导致了外消旋混合 物和各自的对映体之间在生理活性和毒性上的差异。例如，尽管由式4表 示的对映体对于HIV具有均匀功效，但是细胞毒性比另外一个对映体更低 的(-)-对映体被认为是作为抗病毒剂的理想化合物。因此，从外消旋混合物 拆分对映体是重要的。同时，由式3表示的衍生物相应于作为用于白血病治疗的治疗剂的 (S)-6,7-二羟基-l-(cc-萘基甲基-l,2,3,4-四氢异喹啉的合成的中间体。更具体 ±也，将ot-萘乙酸与3,4-二甲氧基苯乙基胺縮合，以制备N-(3，4-二甲氧基苯 乙基)(a-萘基)乙酰胺，然后将得到的化合物与POC13反应，以制备6,7-二 羟基-l-(a-萘基甲基-l,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐。最后，使用(R，R)-Noyori 催化剂对得到的化合物进行立体有择还原，从而合成6，7-二羟基-l-(a-萘基 甲基-l,2，3,4-四氢异喹啉。然而，由于应用于此的Noyori催化剂不能以大 量生产而提供并且非常昂贵，因此，不能大量提供式3的化合物。已经公开了使用有机酸，(D)-O,O，-二苯甲酰酒石酸，从外消旋混合物 拆分对映体的方法(四面体(Tetrahedron)， 1997， 8(2)， 277-281)。然而，作为使用这种方法拆分式3的化合物的结果，对映体的拆分效率不好。而且，已经知道，由式4表示的化合物(2R,顺式)-4-氨基-l-(2-羟甲基 画l,3-氧硫杂环戊(oxathiolan)-5-基)-(lH)-嘧啶-2-酮(以下，称为3TC)是一种 对人体免疫缺陷病毒(HIV)即获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原病毒具 有抗-病毒活性的物质。可以使用酶从外消旋混合物拆分式4的化合物。更 具体地，可以通过以本领域中公开已知的方式溶解外消旋混合物来拆分式 4的化合物。特别是，可以通过手性HPLC，通过使用适当的酶例如胞苷 脱氨酶选择性分解代谢对映体，或通过使用5，-核苷酸的适当衍生物的选 择性酶水解，从众所周知的外消旋混合物得到式4的化合物(国际公布号 WO/1991/017159，韩国专利号10-0244008)。然而，这种使用酶拆分对映 体的方法除化合物的合成以外还需要制备酶溶液的另外步骤，以及为了酶 的活性而维持适当的pH和温度的步骤。此外，由于这种拆分方法使用酶，因此它们不能大量进行。由于由上式3或4表示的在氮的a-位具有手性碳的化合物是参与有效 对映体的合成的中间体，或者其本身就是有效的，因此必需提供一种改善 拆分效率和光学纯度，并且从由式1或2表示的外消旋混合物大量拆分对 映体的方法。
技术实现思路
技术问题为了克服如以上详述的相关领域中的问题，本专利技术提供了一种拆分由 式3或4表示的纯的对映体的方法，所述方法通过使用由下式1或2表示 的在氮的(x-位具有手性碳的外消旋混合物和具有光学活性的氨基酸形成 非对映盐。技术方案为了实现本专利技术的目的，提供了一种从由下式1表示的在氮的a-位具 有手性碳的外消旋混合物拆分由下式3表示的对映体的方法。而且，本发 明提供了一种从由下式2表示的在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合物拆 分由下式4表示的对映体的方法。<式1><formula>formula see original document page 7</formula><式2><formula>formula see original document page 7</formula><式3><formula>formula see original document page 7</formula><式4><formula>formula see original document page 7</formula>其中，Xp X2， X3和X4独立选自由氢，卤素，C广C4烷基，羟基和C广C4烷氧基组成的组；Y表示由选自由卤素，Q-Q垸基，羟基和C,-CV烷氧基 组成的组中的至少一种取代基取代的苯基，或未取代的萘基或由选自由卤 素，C,-CV烷基，羟基和d-C4烷氧基组成的组中的至少一种取代基取代的 萘基；并且n表示l至3的整数。式1或3中，更理想地，X!和X4是氢；X2， X3是甲氧基；Y是未取 代的萘基或在对位由甲氧基取代的苯基。有益效果本专利技术提供了一种不使用催化剂或酶，通过使用外消旋混合物和氨基 酸形成非对映盐用于拆分对映—体，显著提高光学纯度的简化方法。而且， 本专利技术通过使用外消旋混合物和具有光学活性的氨基酸形成非对映盐，可 以大量拆分对映体，而不使用昂贵的催化剂或不用为了所应用的酶的活性 而控制反应条件。实施本专利技术的最佳方式根据本专利技术的从在氮的cx-位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体的方法包括下列步骤将由式1或2表示的，在氮的a-位具有手性碳的外消旋混合物和具有 光学活性的氨基酸溶解在质子有机溶剂中(步骤1);向所述反应体溶液中加入非质子有机溶剂，以使非对映盐结晶(步骤 2);和从所述结晶的非对映盐得到游离胺(步骤3)。 作为质子有机溶剂，可以使用甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，丁醇， 乙二醇或它们的混合物，并且更理想地是使用甲醇。而且，具有光学活性的氨基酸可以选自由(R)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸， (S)-N-乙酰基-2-苯基甘氨酸，(S)-N-乙酰酪氨酸或(R)-N-乙酰酪氨酸，(S)-N-乙酰苯丙氨酸或(R)-N-乙酰苯丙氨酸，(S)-N-Boc-2-苯基甘氨酸， (R)-N-Boc-2-苯基甘氨酸，(L)-N-Boc-脯氨酸，(D)-N-Boc-脯氨酸， (L)-N-Boc-亮氨酸，(D)-N-Boc-亮氨酸，(L)-N-乙酰基-缬氨酸和(D)-N-乙酰 基-缬氨酸组成的组。更理想地，具有光学活性的氨基酸选自由(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于从在氮的α－位具有手性碳的外消旋混合物拆分对映体的方法，所述方法包括下列步骤：　将由式１或２表示的在氮的α－位具有手性碳的外消旋混合物和具有光学活性的氨基酸溶解到质子有机溶剂中（步骤１）；　向所述反应体溶液中加入非质子有机溶剂，以使非对映盐结晶（步骤２）；和　从所述结晶的非对映盐得到游离胺（步骤３）。　〈式１〉　＊＊＊　〈式２〉　＊＊＊　其中，Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］独立选自由氢，卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，羟基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基组成的组；Ｙ表示由选自由卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，羟基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基组成的组中的至少一种取代基取代的苯基，或未取代的萘基或由选自由卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，羟基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基组成的组中的至少一种取代基取代的萘基；并且ｎ表示１至３的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安舜吉，李洪雨，林仁泽，任大植，安重福，李贞和，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]