氟苯尼考磺酸酯及其盐以及它们的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氟苯尼考磺酸酯类化合物及其制备方法，包括以下步骤：以弱碱性试剂单独或和惰性试剂联合做溶剂，在０～１０℃时，无氧环境中，加入氯磺酸，加完后再分批加入氟苯尼考，反应２～１２小时，分出物料层，即得以酸形式存在的氟苯尼考磺酸酯；将得到的以酸形式存在的氟苯尼考磺酸酯与包括药学上可接受的一价阳离子的碱的醇溶液混合，反应２～５ｈ，过滤、洗涤、干燥，制得呈一价盐形式的氟苯尼考磺酸酯的盐，由此，氟苯尼考前药的盐形式可以得到分离，产生带有药学上可接受的一价阳离子的分离氟苯尼考前药。该方法得到的产品水溶性好，刺激性小，且体内水解为氟苯尼考的转化率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备氟苯尼考类前药的化合物及其盐和其制备方法，特别涉及一种 氟苯尼考磺酸酯类化合物及其制备方法。
技术介绍
氟苯尼考又称氟甲砜霉素，是甲砜霉素的结构类似物，而甲砜霉素又是氯霉素的衍 生物，本专利技术的
技术介绍
相关内容主要参考了 U.S.4，235，892和U.S.5,352,832。氟苯尼考 甲巩霉素 氯霉素氟苯尼考，是一种新兽医专用氯霉素类广谱抗生素。其化学名称为D ( + )-苏-l-对 甲枫基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟苯醇。它具有抗菌谱广、吸收良好、体内分布广、安 全高效、耐药性发生率低等特点。氟苯尼考对革兰氏阳性菌及阴性菌都具有强大的杀灭 作用，对厌氧革兰氏阳性菌及阴性菌、螺旋体、立克次氏体、阿米巴原虫等均有较强的 抗菌作用，能通过血脑屏障，对动物细菌性脑膜炎的治疗效果使其他抗菌药不能比的。体外试验表明其抗菌活性明显优于当前的抗菌药，如氯霉素、甲砜霉素、土霉素、 四环素、氨苄青霉素及目前广泛应用的喹诺酮类药物。目前，已在亚洲、欧洲、美洲等20多个国家上市，主要用于猪、牛、鱼及禽类疾病的治疗。氟苯尼考通常主要通过口服或者胃肠外给药至可以受益于其优点的对象，其中后者主要是肌内或者静脉内给药。由于它具有极低的水溶性，溶解度大约为lmg/ml，然而， 在商用制剂中，通常期望300mg/ml或者更高的浓度，因此在商业制剂中必须将有机溶 剂加入其中以获得期望的产品浓度。例如，在NUFL01^，在美国和加拿大中为标记为兽 用的氟苯尼考制剂，有机溶剂N.甲基吡咯烷酮、丙二醇和/或聚乙二醇被使用以使氟 苯尼考的溶解度为300mg/ml。然而不幸的是，当胃肠外给药时如注射，这些溶剂通常会引起显著的局部刺激。因此，需要有水溶性更好的氟苯尼考形式。
技术实现思路
针对现有技术中存在的氟苯尼考类化合物的水溶性差、刺激性强的缺点，本专利技术提 供了一种，本专利技术制备的氟苯尼考磺酸酯及 其盐具有良好的水溶性、刺激性小，且体内水解为氟苯尼考的转化率高。本专利技术的技术方案为一种氟苯尼考磺酸酯，具有如下结构式-其中M+为H+或者药学上可接受的一价阳离子。在本专利技术的一种实施方案中，M+可选自H+、 Na+、 NH/或者K+。在此类型的一个具 体实施方案中，M+可以是H^在另一此类型的具体实施方案中，M+是Na+。在本专利技术的另一实施方案中，M+选自H+或者质子化的胺。在本专利技术的另一实施方案 中，M+为含有化学式NR^2R3H+的质子化的胺。对于含有化学式NR^2R3H+的质子化的 胺，Ri、 R2和R3分别独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、一CH2CH20H和一 CH2C(CH20H)3中的一个。备选地，R,如上所提供，但是R2和R3连接形成五元或者六元 环。在此类型的具体实施方案中，所述环为吡咯烷(pirolidine)、哌啶或者吗啉。本专利技术的质子化的胺的实例包括但不限于:<formula>formula see original document page 6</formula>在另一实施方案中，M+为双质子化的二胺的1/2。本专利技术的双质子化的二胺的实例包括:<formula>formula see original document page 6</formula>在另一实施方案中，M+为氨基二酸的一价阳离子形式。在此类型的具体实施方案中，氨 基二酸的一价阳离子形式包括以下化学式中的一个在本专利技术的另一实施方案中，M+选自葡甲胺、苯佐卡因或者普鲁卡因。 本专利技术的氟苯尼考磺酸酯(例如，氟苯尼考前药)和/或其盐，可以通过许多方法制备 得到。在优选的实施方案中，氟苯尼考前药氟苯尼考磺酸酯的盐通过以下方法制备得到 第一步，制备氟苯尼考磺酸酯以弱碱性试剂单独或和惰性试剂联合做溶剂，在0 10"C时，无氧环境中，加入氯磺酸，加完后再分批加入氟苯尼考，反应2 12小时，分出 物料层，即得以酸形式存在的氟苯尼考磺酸酯；第二步，制备氟苯尼考磺酸酯的盐将第一步制备的以酸形式存在的氟苯尼考磺酸 酯与包括药学上可接受的一价阳离子的碱的醇溶液混合，反应2 5h，过滤、洗涤、干燥，制得呈一价盐形式的氟苯尼考磺酸酯的盐。由此，氟苯尼考前药的盐形式可以得到分离，产生带有药学上可接受的一价阳离子的分离氟苯尼考前药。所述的弱碱性试剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠中的任意一种，所述的惰性试 剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、氯苯、二甲苯中的任意一种，所述的药学上可 接受的一价阳离子或者二价阳离子为质子化的胺或者双质子化的胺。在本专利技术的制备氟苯尼考前药的方法的一种实施方案中适宜的单一或混合的试剂包 括三乙胺、吡啶、碳酸钾(钠)/甲苯、碳酸钾(钠)/氯仿、碳酸钾(钠)/二氯甲烷、 碳酸钾(钠)/四氯化碳、碳酸钾(钠)/氯苯、碳酸钾(钠)/二甲苯等。在另一实施方 案中，药学上可接受的阳离子为Na+。在另一实施方案中，药学上可接受的阳离子为质 子化的胺。在另一实施方案中，药学上可接受的二价阳离子为双质子化的二胺。本专利技术的有益效果为1. 水溶性好，刺激性小。本专利技术的氟苯尼考磺酸酯在水中具有优良的溶解性，溶解度超过300mg/ml，不需要借助刺激性强的有机溶剂来提高溶解度，剌激性显著降低。2. 本专利技术可以用于氟苯尼考在体内有效和高效的递送。许多可能的氟苯尼考前药，比 如，例如氟苯尼考戊二酸酯，都具有相当的水溶性，即溶解度超过几百毫克每毫升。然 而，这些前药中的许多种不会很容易地将氟苯尼考递送入血清中，例如，给药4小时后， 牛血清中仅仅约6%的氟苯尼考戊二酸酯水解回氟苯尼考，而在大鼠血清中仅仅约3%地 氟苯尼考戊二酸酯水解回氟苯尼考。而本专利技术的氟苯尼考磺酸酯能够有效和相当大量地 转化成氟苯尼考。给药2 3小时后，在鼠血清、兔血清和羊血清中，氟苯尼考磺酸钠盐 被转化的程度分别为约60%和50%。体外这种水平的转化被看作是治疗有效转化的良好 指示。3. 本专利技术的氟苯尼考磺酸酯和其盐可以通过任何常规的方法给药至对象，包括口服或 者通过注射给药。4. 本专利技术提供的这种氟苯尼考磺酸酯的盐对所述氟苯尼考磺酸酯的稳定存储有用。 附图说明图l为氟苯尼考磺酸酯钠盐的质谱图(ESI)。 图2为氟苯尼考磺酸酯钠盐的核磁共振图。图3表示在鼠血清、兔血清和羊血清中，本专利技术的磺酸酯转化成氟苯尼考的速率和程度 的曲线图。图4表示犬静脉注射氟苯尼考磺酸酯后，不同时间点采集血液，测得血浆中氟苯尼考浓度的药一时曲线图。图5表示猪静脉注射氟苯尼考磺酸酯后，不同时间点采集血液，测得血浆中氟苯尼考浓 度的药一时曲线图。图6表示绵羊静脉注射氟苯尼考磺酸酯后，不同时间点采集血液，测得血浆中氟苯尼考浓度的药一时曲线图。 具体实施例方式通过参考以下实施例，本专利技术可以得到更透彻的理解，这些实施例被提供为本专利技术 的例证。以下实施例的存在是为了更透彻地说明本专利技术实施方案，决不能看作是对本发 明广阔范围的限制。一种氟苯尼考磺酸酯，具有如下结构式<formula>formula see original document page 8</formula>其中M+为H+或者药学上可接受的一价阳离子。所述的药学上可接受的一价阳离子 为Na+、 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟苯尼考磺酸酯，其特征在于具有如下结构式：　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张军忍，江善祥，余祖功，张汉兴，
申请(专利权)人：张家港市恒盛药用化学有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]