本发明专利技术涉及（２Ｒ，３Ｓ）－２－羟基－３－胺基－３－苯丙酸甲酯的制备方法。该方法是以２Ｒ－羟基－３Ｓ－Ｎ－［（Ｓ）－苯乙基］胺基－苯丙酸甲酯为原料，甲酸为还原剂，５％－１０％钯炭或１０％－２０％氢氧化钯为催化剂，在醇溶剂存在下常压进行氢解反应制得目的产物。该方法较现有技术具有操作简便、安全，制备成本低的优点，特别适用于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
,3s)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯的制备方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯的制备方法。
技术介绍
(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯(化合物I)为合成抗癌药 紫杉醇(Taxol)和多西紫杉醇(Docelaxol)侧链的重要原料，文献 (Tetrahedron lett 1993.34:6049)报道了(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸 甲酯的制备方法，即以a-甲基-苄基为手性辅助剂，以苯甲醛为起始 原料形成schiff base,通过Staudinger反应形成P -内酰胺中间体，再 经过水解、重结晶拆分、开环得重要中间体——2^羟基-38-:^-胺基-苯丙酸甲酯(化合物n)，然后用3%钯炭，氢气压力为 345 psi (约2377.05Kpa)或用20%氢氧化钯，氢气压力为15 psi (约 103.35Kpa)氢解得(2R,3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯(化合物I)。 合成路线见下式<formula>see original document page 3</formula>文献报道的从化合物II氢解获得化合物I的条件较苛刻，操作比 较复杂，均需要采用压力釜，在一定的氢气压力下进行反应，制备成本较高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是根据化合物II氢解反应的特性，提供一种操作简便，制造成本低，适用于工业化生产的制备(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯的方法。本专利技术公开的(2R,3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯的制备方法是 以化合物II为原料，甲酸为还原剂，5%—10%钯炭或10%—20%氢 氧化钯为催化剂，在醇溶剂存在下常压进行氢解反应制得化合物I。 其反应式如下<formula>see original document page 4</formula>II I本专利技术氢解反应的温度为0 50℃，最佳为20—30℃;反应时间 为8—96小时，最佳24—48小时；催化剂优选20%氢氧化钯。醇溶 剂可以是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。本专利技术采用甲酸为还原剂，其使用量为化合物II的1.5—2.5倍 (重量比)，最佳为1.5—2倍。采用本专利技术方法获得的化合物I，经HPLC检测含量≥95%，总 收率达90%左右。化合物II的氢解为苄胺基脱苄的氢解反应，通常有效的氢解方 法为在一定氢气压力下的催化氢化。而本专利技术根据催化氢化反应特 点，选择以甲酸作为还原剂，在常压下进行催化氢化反应，使反应在 较为温和的条件下进行，同样获得了高纯度和高收率的产品。试验结果显示本专利技术制备化合物I的氢解方法较原需要氢气加压 的方法具有操作简便、安全，制备成本低的优点，特别适用于工业化 生产。下面结合实施例对本专利技术做进一步描述。具体实施例方式实施例1在反应釜中投入2R-羟基-3S-N-胺基-苯丙酸甲酯20 克，甲醇450克，甲酸30克，10%钯炭4克，在氮气保护下加热至 30°C，搅拌反应48小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液减压浓 縮得残留液，加入水及二氯甲垸，用10n/。NaOH中和至PH中性，分 层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，无 水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓縮至恒重，得类白色固体即(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯12克。总收率92%，含量(HPLC) 95.1%。实施例2在反应釜中投入2R-羟基-3 S-N-[(S)-a-苯乙萄胺基-苯丙酸甲酯10 克，甲醇220克，甲酸15克，20%氢氧化钯2克，在氮气保护下， 室温搅拌反应24小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液减压浓縮 得残留液，加入水及二氯甲垸，用10n/。NaOH中和至PH中性，分层， 水层用二氯甲垸提取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，分得有 机层。加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓縮至恒重，得类白色固体 即(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯6.1克。总收率93.5%，含量 (HPLC) 96.8%。实施例3在反应釜中投入2R-羟基-3S-N-胺基-苯丙酸甲酯10 克，甲醇330克，甲酸22.5克，5%钯炭3克，在氮气保护下加热至 40°C，搅拌反应96小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液减压浓 縮得残留液，加入水及二氯甲烷，用10y。NaOH中和至PH中性，分 层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，分 得有机层。加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓縮至恒重，得类白色 固体即(2R,3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯5.8克。总收率88.9%，含量(HPLC) 94.1%。实施例4在反应釜中投入2R-羟基-3S-N-胺基-苯丙酸甲酯10 克，乙醇220克，甲酸20克，10%氢氧化钯2克，在氮气保护下， 加热至30℃，搅拌反应48小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，合并滤液 进行减压浓縮得残留液，加入水及二氯甲烷，用10%NaOH中和至 PH中性，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和NaCl 溶液洗涤，分得有机层。加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓縮至恒 重，得类白色固体即(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯5.9克。总 收率90.47%,含量(HPLC) 94.6%。实施例5在反应釜中投入2R-羟基-3S-N-胺基-苯丙酸甲酯10 克，异丙醇200克，甲酸15克，20%氢氧化钯1克，在氮气保护下， 于20'C,搅拌反应24小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，合并滤液进 行减压浓縮得残留液，加入水及二氯甲烷，用10y。NaOH中和至PH 中性，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和NaCl溶液 50克洗涤一次，分得有机层。加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓 縮至恒重，得类白色固体即(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯6.05 克。总收率92.77%，含量(HPLC) 93.5%。实施例6在反应釜中投入2R-羟基-3S-N-胺基-苯丙酸甲酯 10克，正丙醇200克，甲酸15克，20%氢氧化钯1克，在氮气保护 下，于0 5-C，搅拌反应72小时，过滤，滤饼用正丙醇洗涤，合并 滤液进行减压浓縮得残留液，加入水及二氯甲烷，用10Q/。NaOH中和 至PH中性，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和NaCl 溶液，分得有机层。加入无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液浓縮至恒 重，得类白色固体即(2R,3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯5.7克。总 收率87.4%，含量(HPLC) 93.6%。权利要求1、(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯的制备方法，其特征在于该化合物是以2R-羟基-3S-N-胺基-苯丙酸甲酯为原料，甲酸为还原剂，5％-10％钯炭或10％-20％氢氧化钯为催化剂，在醇溶剂存在下常压进行氢解反应制得。2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的还原剂 甲酸用量为2R-羟基-3S-N-[(S)-苯乙蜀胺基-苯丙酸甲酯重量的1.5 — 2.5倍。3、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的还原剂 甲酸用量为2R-羟基-3S本文档来自技高网...
【技术保护点】
（２Ｒ，３Ｓ）－２－羟基－３－胺基－３－苯丙酸甲酯的制备方法，其特征在于该化合物是以２Ｒ－羟基－３Ｓ－Ｎ－［（Ｓ）－苯乙基］胺基－苯丙酸甲酯为原料，甲酸为还原剂，５％－１０％钯炭或１０％－２０％氢氧化钯为催化剂，在醇溶剂存在下常压进行氢解反应制得。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈海荣，
申请(专利权)人：上海三维制药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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