无结晶形态的替加环素及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种无结晶形态的替加环素以及该形态的替加环素的制备方法。本发明专利技术提供的无结晶形态替加环素具有明显的抑菌活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化工制药领域，具体地说，涉及一种无结晶形态的替加环素 及其制备方法。
技术介绍
替加环素(tigecycline)，化学名(4S， 4aS， 5aR, 12aS) -4， 7-双(二甲氨 基)-9--3, 10， 12, 12a-四羟基-1, 11-二氧代-1, 4, 4a， 5， 5a, 6， 11， 12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，又称9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环 素或丁甘米诺环素，于2005年6月获得FDA批准，是首个获准上市的甘氨 酰环素类抗生素，分子结构如下尽管替加环素与米诺环素在结构上有许多相似之处，但前者在抗菌谱范 围及耐药菌产生等方面要明显优于传统四环素类药物，有广谱抗微生物活 性，用于治疗由革兰阴性或阳性病原体、厌氧性生物及耐甲氧西林金葡菌 (MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)导致的复杂性腹腔内感染(cIAI) 和复杂性皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)。替加环素是一种新的、可在治疗初 期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素，并且不需根据肾功能受损情况调 整剂量。3国际公布号为WO2006/128150的专利申请中报道了替加环素的的五种 结晶形态(分别为I， II， III， IV和V)，该5种结晶形态的X-射线衍射图 谱如图1所示。从衍射图谱可以看出，5种结晶形态的替加环素均具有明显 的衍射峰。而到目前为止，尚未见到有关无结晶形态的替加环素的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的就在于提供一种替加环素的新的形态，即无结晶形态替加 环素。本专利技术的另一个目的就在于提供一种无结晶形态的替加环素的制备方法。本专利技术的无结晶形态替加环素，其X-射线衍射图谱不展示任何峰形， 表现为平坦的曲线。本专利技术的无结晶形态替加环素可以通过以下方法制备 将适量替加环素粗品溶解于水中，调节pH至2—3;然后用丙烯酸酯类 大孔吸附树脂吸附杂质；调节吸附残液的pH至8.0 — 8.5，然后用二氯甲烷 或二氯甲烷与乙腈、甲醇、乙醚三者中任一构成的混合溶剂萃取，收集萃取 液；最后于15—3(TC对萃取液进行真空浓縮干燥，即获得无结晶形态的替加 环素。本专利技术的无结晶形态的替加环素的理化性质如下 颜色米黄色粉末。溶解性微溶于水、甲醇、乙醚；溶于乙腈、氯仿、二氯甲烷、盐酸水 溶液。在244nm和350nm处有特征吸收。根据本专利技术的一个实施例，本专利技术的无结晶形态的替加环素具有明显的 抑菌活性。 综上所述，本专利技术提供了一种替加环素的新的形态，即无结晶形态。并 且，本专利技术的无结晶形态替加环素具有明显的抑菌活性。附图说明图1为WO2006/128150中报道的五种结晶形态的替加环素的X-射线衍 射图谱。图2为实施例1制备的替加环素粉末的X-射线粉末衍射图谱。 图3为实施例2制备的替加环素粉末的X-射线粉末衍射图谱。 图4为实施例3制备的替加环素粉末的X-射线粉末衍射图谱。 图5为实施例4制备的替加环素粉末的X-射线粉末衍射图谱。 图6为制备的替加环素粉末的液-质联用质谱图。 图7为制备的替加环素粉末的核磁共振氢谱图。具体实施例方式以下结合具体实施例，对本专利技术作进一步说明。应理解，以下实施例仅 用于说明本专利技术而非用于限定本专利技术的范围。以下实施例中，X-射线粉末衍射图谱由Bruker D8 Advance型X射线粉 末晶体衍射仪检测获得，测定条件如下衍射29角范围3&ordm—60&ordm，扫描步宽0.02 &ordm，速率 每步0.2s，波长0.15406 nm。以下实施例中，用于制备无结晶形态替加环素的粗品原料根据WO 2006/130431 Al中的方法合成制备。实施例1、无结晶形态替加环素的制备称取0.2g替加环素粗品(含量约70%)，用40ml水将其溶解完全，然 后用lmol/L的HC1将溶液pH调节为2.0;向溶液中加入20mlHP2MG大孔吸附树脂(日本三菱化学)，100rpm搅 拌吸附1小时，过滤除去树脂，吸附残液用lmol/L NaOH调节pH至8.5; 然后用二氯甲烷与乙腈2: 1构成的混合溶剂萃取两次，每次40ml，收集并 合并萃取液；收集的萃取液于2(TC真空浓縮干燥，获得0.08g替加环素粉末。使用X-射线粉末衍射方法对获得的粉末进行检测，衍射图谱如图2所 示。由图2的结果可见，衍射图谱表现为平坦的曲线，不展示任何峰形，由 此可以确定所获得的样品为无结晶形态。以上得到的替加环素粉末质谱图见图6，图谱分析结果MS， m/z: 80.93, 144.98， 182.84, 282， 304.22， 312.78， 356.75, 559.50, 585.51 (M)， 866.80。可 见其分子量与替加环素(585)相吻合。图7为核磁共振图谱，图谱分析结果如下<table>table see original document page 6</column></row><table>根据以上分析结果可知，本专利技术制备的样品的结构同替加环素结构相 同，进一步证明本专利技术的方法制备得到的样品为无结晶形态的替加环素。实施例2、无结晶形态替加环素的制备称取5.4g替加环素粗品(含量约70%)，用800ml水将其溶解完全，然 后用lmol/L的HC1将溶液pH调节为3.0;向溶液中加入400ml制备好的Amberlite XAD-6大孔吸附树脂(美国罗 门哈斯)，100rpm搅拌吸附1小时，过滤除去树脂，吸附残液用lmol/LNaOH 调节pH至8.0;然后用二氯甲垸萃取两次，每次800ml，收集并合并萃取液；收集的萃取液于3(TC真空浓縮干燥，获得2.3g替加环素粉末。使用X-射线粉末衍射方法对获得的粉末样品进行检测，衍射图谱如图3 所示。由图3的结果可见，衍射图谱表现为平坦的曲线，不展示任何峰形， 由此可以确定所获得的样品为无结晶形态。粉末样品的质谱与氢谱的分析结果与实施例1相同。实施例3、无结晶形态替加环素的制备称取40g的替加环素粗品(含量约70%),用4000ml水将其溶解完全， 再用lmol/L的HC1将溶液pH调节为2.5;向溶液中加入2000ml制备好的HP2MG大孔吸附树脂(日本三菱化学)， 100rpm搅拌吸附1小时，过滤除去树脂，吸附残液用lmol/LNaOH调节pH至8.3;然后用二氯甲垸与甲醇3:1构成的混合溶剂萃取两次，每次4000ml，收集并合并萃取液；收集的萃取液于15'C真空浓縮干燥，获得18.0g替加环素粉末。使用X-射线粉末衍射方法对获得的粉末进行检测，衍射图谱如图4所示。由图4的结果可见，衍射图谱表现为平坦的曲线，不展示任何峰形，由此可以确定所获得的样品为无结晶形态。粉末样品的质谱与氢谱的分析结果与实施例1相同。实施例4、无结晶形态替加环素的制备称取40g的替加环素粗品(含量约70%)，用4000ml水将其溶解完全， 再用lmol/L的HC1将溶液pH调节为2.5;向溶液中加入2000ml制备好的HP2MG大孔吸附树脂(日本三菱化学)， 100rpm搅拌吸附1小时，过滤除去树脂，吸附残液用lmol/LNaOH调节pH至8.1;然后用二氯甲烷与乙醚3: 1构成的混合溶剂萃取两次，每次4000ml， 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替加环素，其特征在于，所述替加环素为无结晶形态。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵昌，王涛，杨志钧，袁建勇，陈鹏，叶伟东，罗敏玉，戈梅，
申请(专利权)人：上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司，浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]