他克林-二甲胺基黄酮杂合物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术属于医药与化工领域，涉及他克林-二甲胺基黄酮杂合物、制备方法及其应用，结构式如式I和II所示： 其中，R1=H或Cl，R2=H或Cl；Y=CH2，NCH3，NH，羰基，乙二酰基，1,3-丙二酰基，对环己烷基，或OCH2CH2O；m=0~4，n=0~4；式II的x=1~3，A=NH或O；m、n和x均取整数。本发明专利技术所涉及的他克林-二甲胺基黄酮杂合物对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）均有很强的抑制活性，对淀粉样蛋白（Aβ）聚集具有较强的抑制作用，而且这些化合物还具有明显的抗氧化活性，没有显示出明显的细胞毒性。它们有效用于治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默症。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药与化工领域，具体涉及一种他克林-二甲胺基黄酮杂合物、制备方法及其应用。
技术介绍
阿尔茨海默症(Alzheimerdisease,AD)是一种神经退行性疾病，由德国神经病理学家AloisAlzheimer于1907年发现，表现为中枢神经系统退化，神经元胞内出现神经元纤维缠结和胞外出现老年斑的病理特征。临床上患者逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等，通常病情呈进行性加重，直到完全丧失独立生活能力。老年痴呆是一种在老人群体中十分常见的疾病，已经成为继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。随着世界人口老龄化进程的加快，AD病患者人数也将越来越多。2006年预防痴呆症国际会议上指出全世界有超过2600万AD患者，全球48％的早老性痴呆症患者在亚洲，形式非常严峻。目前临床上治疗AD的药物主要是基于胆碱能假说而研究开发出来的乙酰胆碱脂酶抑制剂(acetylcholinesteraseinhibitors,AChEIs)。该类药物的作用机制是通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)，提高患者脑内乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)水平，从而提高患者的记忆和认知能力，明显改善患者神经精神症状。他克林(Tacrine)，是第一个用于治疗AD的胆碱脂酶抑制剂，它是一种喹啉类衍生物，1993年被美国FDA批准进入临床使用。然而很快发现它具有肝毒性，能使血清中的转氨酶水平升高，使得很多患者不能耐受他克林的治疗，从而导致临床使用受限，目前该药已经退出了临床使用。但他克林对老年痴呆症的疗效肯定，特别是对胆碱酯酶抑制活性很强，所以对他克林杂合物的研究一直没有停止。老年痴呆症的成因复杂，其中涉及许多因素和相关靶点，针对这些相关靶点，科学家们采用合理的挛药设计思路，合成出许多他克林杂合物及类似物，希望能够得到对胆碱酯酶抑制活性更高，并且具有多重药效活性的新颖化合物。Pang等报道了烷烃偶联的“他克林二联体”衍生物中，活性最强的为中间七个亚甲基相连接的双他克林衍生物，其治疗效果是他克林的100倍，毒性低近10000倍，而且此类化合物合成简便，成本低(Pang,YR,etal,J.Bio.Chem.,1993,271,23646-23649和WO9721681,1997-06-19)。虽然这些化合物的活性和疗效比他克林有明显的提高，但是由于水溶性不好和人体耐受性差等因素，这些衍生物也仅停留在I期临床阶段。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种他克林-二甲胺基黄酮杂合物、制备方法及其应用。基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案：一种他克林-二甲胺基黄酮杂合物，所述杂合物具有下述式I或式II的通式结构：其中，R1＝H或Cl，R2＝H或Cl；Y＝CH2，NCH3，NH，羰基，乙二酰基，1,3-丙二酰基，对环己烷基，或OCH2CH2O；m＝0～4，n＝0～4；式II中的x＝1～3，A＝NH或O；m、n和x均取整数。本专利技术涉及式I和II的杂合物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物，还包括药用载体、辅剂或赋形剂。上述他克林-二甲胺基黄酮杂合物的制备方法，包括以下步骤：①将溶解在正戊醇中，加入催化剂碘化钾、或加热回流至原料反应完全，经后处理得到或②将溶解在丙酮中，加入和无水碳酸钾，加热回流至原料反应完全，蒸干溶剂丙酮，加入乙酸乙酯稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到式I所示杂合物；③将无水碳酸钾、催化剂碘和加入到丙酮中，加热回流至反应完全，蒸干溶剂丙酮，加入三氯甲烷稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到中间体④将上述步骤③所得中间体、碳酸钠加入到DMSO和水的混合液中，加热，反应完成后，倒入稀盐酸溶液中，过滤，干燥，无水乙醇重结晶得到中间体⑤将上述步骤④所得中间体和加入到三氯甲烷中，加入缩合剂搅拌反应，待反应完成，加入饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩纯化得到式II所示杂合物。步骤⑤中所述缩合剂为EDC和NHS中的至少一种。所述杂合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化物在制备预防、治疗胆碱酯酶或淀粉样蛋白或氧化应激介导的神经退行性疾病药物中的应用。上文所述“药用盐，前药，溶剂化物”是指任何药用盐，脂，溶剂化物，或经施用于接受者后能够提供直接或间接本文所述化合物的其他化合物。例如，本专利技术提供的化合物的药用盐可以通过常规方法由母体化合物制备，该母体化合物含有碱的部分。通常该盐，例如通过将游离碱形式的这些化合物与化学计算量的适当酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中制备。通常，非水性介质如乙醇，乙酸乙酯，乙醚乙腈或异丙醇是优选的。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐例如，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硝酸盐，和有机酸加成盐，例如乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，扁桃酸盐和甲苯磺酸盐。优选的杂合物或前药是相对母体物质，当将这些化合物使用于患者时提高本专利技术化合物的生物利用度(例如通过使口服给药的化合物更容易被吸收到血液中)或增强母体化合物向生物区室(例如脑或淋巴系统)的传递等。式I和II杂合物前药的任何化合物属于本专利技术的范围内，术语“前药”以其最广泛的意义使用并且包括在体内转化为本专利技术化合物的那些杂合物。这些杂合物对于本领域技术人员是显而易见的，并且根据分子中存在的官能团，包括不限于本专利技术化合物的下列杂合物：脂，氨基酸酯，氨基甲酸酯和酰胺。上文所述药学上可接受的“载体、辅剂或赋形剂”是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，赋形剂如水等，填充剂如淀粉蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、明胶等；另外还可以以组合物中加入其他辅料如香味剂、甜味剂等。本专利技术的化合物可以作为有利化合物或作为溶剂化物的晶体形式。溶剂化的方法是本领域内公知的，适当的溶剂化物是药用溶剂化物。在具体实施方案中，溶剂化物是水合物。本专利技术的化合物存在两个主要单元：他克林部分和二甲胺基黄酮部分，它们通过适当的连接基团相连。一方面可以调整连接基团的长度及类型，使得杂合物能够同时与酶的双位点结合，提高对胆碱酯酶的抑制活性；另一方面，发挥二甲胺基黄酮的抑制Aβ、抗氧化的多功能，以及降低化合物的毒副作用。9-取代氨基-1,2,3,4-四氢吖啶可以按照文献已经报道的方法合成(Luo,W,Li,YPetalBioorg.Med.Chem.2011,19,763-770)。二甲胺基黄酮的合成可以按照文献已经报道的方法合成(Luo,W,Su,YBetalBioorg.Med.Chem.2013,21,7275-7282)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
他克林‑二甲胺基黄酮杂合物，其特征在于：所述杂合物具有下述式I或式II的通式结构：其中，R1＝H或Cl，R2＝H或Cl；Y＝CH2，NCH3，NH，羰基，乙二酰基，1,3‑丙二酰基，对环己烷基，或OCH2CH2O；m＝0～4，n＝0～4；式II中的x＝1～3，A＝NH或O；m、n和x均取整数。

【技术特征摘要】
1.他克林-二甲胺基黄酮杂合物，其特征在于：所述杂合物具有下述式I或式II的通式结
构：
其中，R1＝H或Cl，R2＝H或Cl；Y＝CH2，NCH3，NH，羰基，乙二酰基，1,3-丙二酰基，对
环己烷基，或OCH2CH2O；m＝0～4，n＝0～4；式II中的x＝1～3，A＝NH或O；m、n和x均取
整数。
2.权利要求1所述的他克林-二甲胺基黄酮杂合物的制备方法，其特征在于：包括以下步
骤：
①将溶解在正戊醇中，加入催化剂碘化钾、或
加热回流至原料反应完全，经后处理得到或
②将溶解在丙酮中，加入和无水碳酸钾，加
热回流至原料反应完全，蒸干溶剂丙酮，加入乙酸乙酯稀释，水洗，干燥，浓缩纯化得到式
I所示杂合物；
③将无水碳酸钾...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗稳，王超杰，王婷，洪琛，陈颖，张鑫，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41