一种基于赤藓醇微生物制备(S)-3-羟基四氢呋喃的方法技术

本发明专利技术提供一种基于赤藓醇微生物制备(S)-3-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)以葡萄糖溶液为原料，以解脂假丝酵母为发酵菌株，经扩大培养和发酵，得到赤藓糖醇粗品，将赤藓糖醇粗品经脱色、过滤、分离后得到赤藓糖醇溶液；(2)将步骤(1)制备的赤藓糖醇溶液作为原料置于三口烧瓶中，通入氢气，加入酸性溶液，搅拌反应，然后加入碱性溶液中和至中性使反应停止，最后萃取，减压蒸馏得到(S)-3-羟基四氢呋喃。本发明专利技术制备的(S)-3-羟基四氢呋喃是赤藓醇在酸性环境下与氢气发生聚合反应制备(S)-3-羟基四氢呋喃，省去赤藓醇干燥固化等多重工艺，简化步骤，制备方法简单有效，反应温和，成本低，有利于工艺化生产。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种基于赤藓醇微生物制备(S)-3-羟基四氢呋喃的方法。
技术介绍
：(S)-3-羟基四氢呋喃是用于合成抗艾滋病药物安普那韦的一个重要的中间体，在精细有机化工中也可用于合成农药，在引入(S)-3-羟基四氢呋喃基团后，可明显提高二苯醚类除草剂的除草活性和选择性。目前，针对(S)-3-羟基四氢呋喃的合成的一些报道已经在国内出现，如可以通过二氢呋喃的不对称硼氢化或氢硅化，4-氯-3-羰基丁酸酯的不对称氢化-还原-分子内醚化，3-羟基四氢呋喃消旋体的酶拆分法等，但是制备产物的光学纯度欠佳。此外还有基于苹果酸的还原-分子内醚化合成制备(S)-3-羟基四氢呋喃，或者将L-苹果酸的仲羟基用脂溶性基团保护起来实现合成，但是其步骤多，不利于工艺生产推广使用。中国专利CN102071231B(公开日2011.5.25)公开的一种微生物转化制备S-(+)-3-羟基四氢呋喃的方法，在磷酸盐缓冲液中，以3-酮基四氢呋喃为底物，以含酶菌体细胞为生物催化剂，经转化反应分离纯化得到S-(+)-3-羟基四氢呋喃。该方法操作简便，成本低，收率高，反应条件温和，环境友好，易于大规模工业化生产。中国专利CN104961711A(公开日2015.10.07)公开的(S)-3-羟基四氢呋喃和(R)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，以(S)-肉碱或者(R)-肉碱为原料，在还原剂和有机溶剂中进行还原反应得到(S)或(R)-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱，然后在有机溶剂中加入氯化氢的有机溶剂溶液进行成盐反应，得到(S)或(R)-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐，最后在极性溶剂中，加入碱，加热，关环反应得到(S)或(R)-3-羟基四氢呋喃。该方法成本低，工艺简便，收率高，反应步骤短，周期短，污染小，适合工业化生产。由上述现有技术可知，采用微生物剂作为原料制备(R)-3-羟基四氢呋喃与传统的化学合成方法相比，具有成本低，反应步骤短，收率高，周期短，污染小的特点，适合于工业化生产。然而目前基于微生物剂制备(R)-3-羟基四氢呋喃的工艺还不成熟，选择范围也不多，急需发展多种微生物原料制备(R)-3-羟基四氢呋喃，拓宽(R)-3-羟基四氢呋喃的制备市场，促进(R)-3-羟基四氢呋喃的产量，继而辅助其他药剂的发展。
技术实现思路
：本专利技术要解决的技术问题是提供一种基于赤藓醇微生物制备(S)-3-羟基四氢呋喃的方法，采用发酵法制备高纯度高效率的赤藓醇微生物，并以此为原料，在氢气和酸性催化下，反应生成(S)-3-羟基四氢呋喃。该制备方法简单快捷，条件温和，收率高，适合于工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：一种基于赤藓醇微生物制备(S)-3-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)以葡萄糖溶液为原料，以解脂假丝酵母为发酵菌株，经扩大培养和发酵，得到赤藓糖醇粗品，将赤藓糖醇粗品经脱色、过滤、分离后得到赤藓糖醇溶液；(2)将步骤(1)制备的赤藓糖醇溶液作为原料置于三口烧瓶中，通入氢气，加入酸性溶液，搅拌反应，然后加入碱性溶液中和至中性使反应停止，最后萃取，减压蒸馏得到(S)-3-羟基四氢呋喃。作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，葡萄糖溶液的浓度为30-50％。作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，发酵菌株的发酵接种量为5-10％。作为上述技术方案的优选，所述步骤(1)中，赤藓糖醇溶液的含量为80-92％。作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，酸性溶液为柠檬酸溶液或者盐酸水溶液。作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，搅拌反应的温度为45-55℃，PH值为5-6，时间为8-12h。作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，氢气的流量为0.3-0.5L/min。作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，赤藓糖醇溶液与氢气的用量比为1:4-6。作为上述技术方案的优选，所述步骤(2)中，(S)-3-羟基四氢呋喃的含量为99.4-99.7％。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术制备的(S)-3-羟基四氢呋喃采用赤藓醇微生物试剂作为原料，该赤藓醇微生物是经高高纯度高效率发酵而成，经提纯后的产物可直接用来制备(S)-3-羟基四氢呋喃，省去赤藓醇干燥固化等多重工艺，简化步骤。而且经提纯后的赤藓醇微生物可在酸性环境下预氢气发生聚合反应，生成(S)-3-羟基四氢呋喃，制备方法简单有效，反应温和，成本低，有利于工艺化生产。具体实施方式：下面将结合具体实施例来详细说明本专利技术，在此本专利技术的示意性实施例以及说明用来解释本专利技术，但并不作为对本专利技术的限定。实施例1：(1)以浓度为30％的葡萄糖溶液为原料，以解脂假丝酵母为发酵菌株，并以微量元素辅助，在摇床上进行扩大培养，然后25℃发酵3天，得到发酵接种量为5％的赤藓糖醇粗品，将赤藓糖醇粗品经活性炭脱色、滤膜过滤、大孔树脂分离后得到含量为80％的赤藓糖醇溶液。(2)按用量比计，将步骤(1)制备的1份的赤藓糖醇溶液作为原料置于三口烧瓶中，以0.3L/min的气流量通入4份的氢气，加入柠檬酸溶液调节体系PH值至5，45℃下搅拌反应8h，然后加入碱性溶液中和至中性使反应停止，最后萃取，减压蒸馏得到含量为99.4％的(S)-3-羟基四氢呋喃。实施例2：(1)以浓度为50％的葡萄糖溶液为原料，以解脂假丝酵母为发酵菌株，并以微量元素辅助，在摇床上进行扩大培养，然后35℃发酵5天，得到发酵接种量为10％的赤藓糖醇粗品，将赤藓糖醇粗品经活性炭脱色、滤膜过滤、大孔树脂分离后得到含量为92％的赤藓糖醇溶液。(2)按用量比计，将步骤(1)制备的1份的赤藓糖醇溶液作为原料置于三口烧瓶中，以0.5L/min的气流量通入6份的氢气，加入盐酸水溶液调节体系PH值至6，55℃下搅拌反应12h，然后加入碱性溶液中和至中性使反应停止，最后萃取，减压蒸馏得到含量为99.7％的(S)-3-羟基四氢呋喃。实施例3：(1)以浓度为40％的葡萄糖溶液为原料，以解脂假丝酵母为发酵菌株，并以微量元素辅助，在摇床上进行扩大培养，然后30℃发酵4天，得到发酵接种量为7％的赤藓糖醇粗品，将赤藓糖醇粗品经活性炭脱色、滤膜过滤、大孔树脂分离后得到含量为84％的赤藓糖醇溶液。(2)按用量比计，将步骤(1)制备的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于赤藓醇微生物制备(S)‑3‑羟基四氢呋喃的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)以葡萄糖溶液为原料，以解脂假丝酵母为发酵菌株，经扩大培养和发酵，得到赤藓糖醇粗品，将赤藓糖醇粗品经脱色、过滤、分离后得到赤藓糖醇溶液；(2)将步骤(1)制备的赤藓糖醇溶液作为原料置于三口烧瓶中，通入氢气，加入酸性溶液，搅拌反应，然后加入碱性溶液中和至中性使反应停止，最后萃取，减压蒸馏得到(S)‑3‑羟基四氢呋喃。

【技术特征摘要】
1.一种基于赤藓醇微生物制备(S)-3-羟基四氢呋喃的方法，其特征
在于：包括以下步骤：
(1)以葡萄糖溶液为原料，以解脂假丝酵母为发酵菌株，经扩大培养
和发酵，得到赤藓糖醇粗品，将赤藓糖醇粗品经脱色、过滤、分离后得到
赤藓糖醇溶液；
(2)将步骤(1)制备的赤藓糖醇溶液作为原料置于三口烧瓶中，通
入氢气，加入酸性溶液，搅拌反应，然后加入碱性溶液中和至中性使反应
停止，最后萃取，减压蒸馏得到(S)-3-羟基四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的一种基于赤藓醇微生物制备(S)-3-羟基四
氢呋喃的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，葡萄糖溶液的浓度为30-
50％。
3.根据权利要求1所述的一种基于赤藓醇微生物制备(S)-3-羟基四
氢呋喃的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，发酵菌株的发酵接种量
为5-10％。
4.根据权利要求1所述的一种基于赤藓醇微生物制备(S)-3-羟基四
氢呋喃的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，赤藓糖醇溶液的含量为8...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡海威，丁靓，闫永平，郑辉，严辉，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32