用于治疗糖尿病的组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗糖尿病的组合物及其应用，所述组合物有效给予剂量的γ‑氨基丁酸能分子和DPP‑Ⅳ抑制剂的组合。其具体应用是在I型糖尿病受试者体内，给予γ‑氨基丁酸能抑制β细胞凋亡、促进β‑细胞再生、同时能抑制针对胰岛β‑细胞的自身免疫反应，继而达到明显逆转糖尿病的功效。虽然DPP‑Ⅳ抑制剂本身对I型糖尿病的作用极为有限，但其与γ‑氨基丁酸协同作用时十分显著地增强了γ‑氨基丁酸的功效。这种在受试者体内同时给予γ‑氨基丁酸和DPP‑Ⅳ抑制剂获得了增强的生物效应，它对I型糖尿病个体同时给予γ‑氨基丁酸和DPP‑Ⅳ抑制剂可实现完全逆转糖尿病的高血糖血症。

【技术实现步骤摘要】
本申请是分案申请，其原申请的中国国家申请号为201010143359.6，申请日为2010年02月23日，专利技术名称为“用于治疗糖尿病的组合物及其应用”。
本专利技术涉及一种用于预防和治疗糖尿病的组合物及其应用方法,更详细地讲是关于化合物伽马－氨基丁酸，伽马－氨基丁酸能分子(GABAergic)的单独使用或者是与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)肠泌素(incretin)及其类似物(如exendin-4)的联合使用,以促进胰岛β-细胞的增殖，抑制胰岛炎症反应，降低胰岛β-细胞的自身免疫并且增强调节T-细胞的功能,并能对糖尿病患者进行预防和治疗的用于治疗糖尿病的组合物及其应用。
技术介绍
糖尿病是引起人类死亡的主要病因之一。I型糖尿病是糖尿病的一种主要类型，特点是发病年龄早和胰岛β-细胞的自身免疫性破坏，导致胰岛素分泌不足和必需依赖外源性胰岛素治疗。凋亡是I型糖尿病患者胰岛β-细胞死亡的主要形式。在正常情况下，胰岛β-细胞质量的维持是一个动态过程，其增加和减少依赖于β-细胞存活(如β-细胞增殖和再生)和β-细胞死亡(如β-细胞凋亡和坏死)的比率，可以控制机体血糖水平在一个很窄的生理范围内。I型糖尿病病人的胰岛β-细胞持续受到自身免疫的破坏。β-细胞凋亡是由于自身免疫破坏造成的，涉及朗格汉斯胰岛中T-细胞的浸润。胰岛β-细胞的渐进性破坏主要是由于胰岛中淋巴细胞的浸润，细胞坏死导致胰岛素分泌的缺乏。在这个自身免疫过程中由巨噬细胞释放的炎症因子，包括IL-1β，TNF-α和IFN-γ，是引起β-细胞破坏的主要分子。在疾病早期，胰岛β-细胞依靠代偿作用克服由自身免疫引起的破坏作用，这种代偿机制在维持机体血糖方面起重要作用。然而当β-细胞死亡的速度远远大于β-细胞生长的速度时，β-细胞质量出现明显下降，胰岛素分泌不足导致糖尿病性高血糖发生。通常胰岛素疗法是治疗I型糖尿病的的主要手段，但是外源胰岛素并不能根治I型糖尿病，因为很难实现一种血糖敏感性的胰岛素给予方式来调整胰岛素的用量使血糖控制在一个狭窄的生理范围内，外源胰岛素不能阻止疾病的进展并最终引起糖尿病性并发症的发生。对于人类I型糖尿病患者的治疗，目前除了胰岛素注射和胰岛移植外尚无其它有效治疗方法。胰岛素注射治疗不能终止I型糖尿病病情的发展也不能阻滞其并发症的最终出现；胰腺胰岛移植虽是一种有效的治疗方法，但是该方法由于人类胰岛来源较少，使胰岛移植的供体来源有限，对于胰岛移植的个体还需要给予免疫抑制剂，受试者需要终身使用免疫抑制剂并且通常在胰岛移植后1－2年要再次做移植手术。目前的治疗方法均无有效手段可以逆转I型糖尿病。II型糖尿病的发病主要是由于患者自身产生的胰岛素不足以维持体内的糖代谢平衡。通常是由于胰岛素抵抗和β-细胞代偿缺陷造成。在正常的生理条件下，肠泌素激素在维持机体血糖中起重要作用。重要的肠泌素激素包括GLP-1和肠抑胃肽(血糖依赖性促胰岛素分泌激素或者GIP)。GLP-1由小肠L-细胞在营养物摄取时分泌。GLP-1以一种血糖依赖性的方式促进胰腺胰岛β-细胞再生/增殖和抑制β-细胞凋亡。GLP-1也可以增加罹患Ⅰ型和II型糖尿病个体的胰岛素分泌及降低血糖。GLP-1的长效类似物exendin-4(Ex4)是一种长效高效的GLP-1的受体竞争物。对II型糖尿病十分有效，但对于I型糖尿病的疗效则微乎其微。因此，研发具有预防和治疗糖尿病作用的组合物及其应用方法是消除和修复糖尿病病因的关键技术和迫切需要。
技术实现思路
本专利技术提供了一种能够消除上述缺点，具有药性对症、修复性强、方法简单、单独用药，也可联合用药、可防可治、互惠增强效果好、治愈率高、可集预防和治疗为一体等特点的用于治疗糖尿病的组合物及其应用。开创了治疗糖尿病的新方法和途径。这个新方法和途径是通过施用化合物伽马－氨基丁酸及其组合物伽马－氨基丁酸能分子，或者施用组合物的形式即：伽马－氨基丁酸能分子与肠泌素激素分子的联合使用。伽马－氨基丁酸能分子包括伽马－氨基丁酸及其变异体或者衍生物、或者是伽马－氨基丁酸受体激动剂，可有效保护β-细胞的作用和抑制胰岛β-细胞自身免疫的作用，以使胰腺胰岛的β-细胞不被破坏。选用肠泌素激素包含至少以下多肽中的任一个：GLP-1，GLP-1的抗DPP-Ⅳ形式(或者DPP-Ⅳ抑制剂)，EX4，GIP，或者是它们的变异体或者衍生物，以有效地促进胰岛β-细胞的生长和刺激内源性伽马－氨基丁酸的合成和分泌来达到对胰腺胰岛β-细胞的保护及增强胰岛β-细胞质量。可以促进β-细胞的生长和抑制凋亡，促进免疫性耐受和阻滞自身免疫。尤其是当组合使用时，包括施用一个伽马－氨基丁酸能分子(作为β-细胞生长因子和自身免疫抑制剂)和一个肠泌素激素分子(作为β-细胞生长因子和伽马－氨基丁酸辅助物)的组合使用,实现了对I型糖尿病的预防和治疗。具体地举例，伽马－氨基丁酸能分子与肠泌素的联合使用、如伽马－氨基丁酸与GLP-1/Ex4的联合应用，实现了对I型糖尿病的预防和治疗。本专利技术的用于治疗糖尿病的组合物，其主要成分构成是由足以能抑制β细胞凋亡、促进β细胞再生并控制胰岛自身免疫的有效给予剂量的化合物伽马－氨基丁酸(或为γ-氨基丁酸)及其组合物的伽马－氨基丁酸能分子，或者是上述分子在一个配药学上可以接受的盐溶液中。其中γ-氨基丁酸能分子包括伽马－氨基丁酸及其变异体或者衍生物、或者是伽马－氨基丁酸受体激动剂；所述的组分继而包含足以能抑制β细胞凋亡、促进β细胞再生的有效治疗剂量的肠泌素激素(incretin)，其可选自胰高血糖素样肽(GLP-1)、exendin-4(EX4)多肽，或者变异体或衍生物。或者是同时给予伽马－氨基丁酸能分子和肠泌素激素，其中，所述的肠泌素激素是有效治疗剂量的肠泌素激素(incretin)，其可选自胰高血糖素样肽(GLP-1)、exendin-4(EX4)多肽，GIP多肽或者是以上所述多肽的变异体或者衍生物，该变异体选自GLP-1(7-37)OH,或GLP-1(7-36)氨酰基-1,一个DPPIV抵抗型GLP-1及其片段和变异体，或DPPIV抵抗型GLP-1或GLP-1的融合蛋白。更具体地说，所述的γ-氨基丁酸能分子是γ-氨基丁酸，或者是GAD65，或者是GAD67，或者是γ-氨基丁酸的变异体或者衍生物，或者是γ-氨基丁酸受体激动剂。伽马－氨基丁酸能分子是伽马－氨基丁酸，或者是GAD65，或者是GAD67，或者是伽马－氨基丁酸受体激动剂或及其变异体或者衍生物。所述的γ-氨基丁酸是天然存在形式或者变异体或者衍生物，该变异体或者衍生物包含化学修饰或者对γ-氨基丁酸氨基基团通过用一个化学基团的替换，也包含但不限于蛋白融合形式或者化学耦合，或者化学修饰或者对伽马－氨基丁酸氨基基团的替换，该变异体或者衍生物包含化学修饰或者对伽马－氨基丁酸氨基基团通过用一个化学基团的替换。所述的化学耦合剂是配药学上可用的物质；N-末端修饰或者替换是通过用一个化学基团替换。其中，化学基团包含但不限于被一个卤素基团置换，或者一个烷基基团置换，或者一个环烷基基团置换，或者一个甲基基团替换，或者一个烷氧基基团置换，或者一个芳香族基团置换，或者一个杂苯基团置换，或者一个类似化学基团替换。所述的伽马-氨基丁酸融合蛋白是伽马-氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗I型糖尿病的组合物，其包含：足以能抑制β细胞凋亡、促进β细胞再生并控制胰岛自身免疫的有效给予剂量的伽马‑氨基丁酸；和足以能抑制β细胞凋亡、促进β细胞再生的有效治疗剂量的DPP‑Ⅳ抑制剂。

【技术特征摘要】
2009.02.23 CN 20091001445621.一种用于治疗I型糖尿病的组合物，其包含：足以能抑制β细胞凋亡、促进β细胞再生并控制胰岛自身免疫的有效给予剂量的伽马-氨基丁酸；和足以能抑制β细胞凋亡、促进β细胞再生的有效治疗剂量的DPP-Ⅳ抑制剂。2.如权利要求1所述的用于治疗I型糖尿病的组合物，其特征在于，所述的伽马-氨基丁酸是天然存在形式。3.如权利要求1所述的用于治疗I型糖尿病的组合物，其特征在于，所述的伽马-氨基丁酸和DPP-Ⅳ抑制剂是单独的分子，或者融合成为一个单一的伽马...

【专利技术属性】
技术研发人员：王庆华，耐普顿·索尔塔尼，
申请(专利权)人：王庆华，
类型：发明
国别省市：山东;37