本发明专利技术公开了一种烟酸或异烟酸类化合物及其用途。本发明专利技术提供的化合物，为式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。药效试验证明，本发明专利技术提供的巯基烟酸类化合物在体外能抑制肉毒毒素内肽酶活性，同时对肉毒毒素中毒小鼠具有明显的保护作用。基于此，本发明专利技术提供的化合物可用于制备预防和/或治疗肉毒毒素暴露和/或中毒的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，涉及一种烟酸或异烟酸类化合物及其用途。
技术介绍
梭菌属细菌毒素包括肉毒神经毒素和破伤风毒素。破伤风毒素由梭状芽孢杆菌属破伤风梭状杆菌在厌氧环境中产生，在临床上可引起破伤风。肉毒神经毒素(Clostridium Botulinum Neurotoxins，简称肉毒毒素)是一组已知毒力最强的蛋白质(包括A-G型)，主要是由梭状芽孢杆菌属肉毒杆菌在厌氧环境中产生，其静脉注射半数致死量约为1ng/kg，吸入半数致死剂量约为3ng/kg。常见肉毒毒素中毒主要是由于食用污染的食物、伤口感染产生毒素进入体内及婴儿肠道中的毒素前体通过消化产生活性毒素而发生。此外，A型肉毒毒素已经广泛用于胆碱能神经和肌肉功能障碍的临床治疗，以及应用于美容去皱，治疗使用中有可能因用药过量、误用滥用和(或)不良反应而出现全身肉毒中毒症状。肉毒中毒潜伏期较短，病程发展快，病情较严重，病死率高。其中引起人类中毒的主要是A、B、E、F型，而A型对人的神经毒性最强。目前用于肉毒中毒和破伤风预防和治疗的药物是(型)特异性抗毒素马血清，能对80％以上的中毒病人有效，但此类药物存在明显的副作用，临床报道约9％病例出现血清病和过敏性反应(Black RE,et al.Am J Med,1980,69:567-570)，严重限制了马血清抗毒素的应用，迫切需要寻找更加安全、有效的新型药物。破伤风和肉毒中毒具有相似的致病过程，是由毒素的重链C端与神经细胞膜上的神经节苷脂结合，酸性环境使得其结构重排，并促使重链N端进入膜内，同时轻链去折叠，二硫键被还原后作为锌离子金属酶转入细胞，催化裂解一类胞内底物蛋白(A、E型肉毒神经毒素作用于突触小体相关蛋白SNAP-25，B、D、F、G型肉毒神经毒素及破伤风毒素作用于突触小泡相关膜蛋白VAMP)，从而影响乙酰胆碱的转移，干预神经冲动的传导，而引起运动神经麻痹或兴奋。如果对结合、转入和催化3个环节进行一个或几个环节的抑制或阻遏，可有效抑制毒素的神经毒性。而以具有酶活性的毒素轻链为靶点设计和发展催化类抑制剂成为近些年的研究热点。Harry B等体外高通量筛选植物、海洋组织、真菌天然提取物对梭菌属毒素产生抑制的物质，发现了30种非亚型抑制剂，其中5种提取物可同时抑制B型、E型肉毒毒素。Smith LA等在2009年发现了喹啉醇衍生物CB7969312是一种潜在抑制剂，通过结合到A型肉毒毒素轻链活性位点的大疏水区口袋的Zn催化区域，有效地中和A型肉毒毒素对N2a细胞的毒性(Roxas-Duncan,V,et al.Agents Chemother.2009,53:3478-3486；Pang,Y.-P.et al.PLos One 2009,4,e7730.)。Janda KD等在2010年发现lomofungin能抑制A型肉毒毒素轻链(Ki值6.7±0.7uM)，显示出典型的非竞争性动力学(Eubanks,L.M.,et al.ACS Med.Chem.Lett.2010,1:268-272.)。这些报道的天然产物或化合物对毒素轻链具有体外抑制作用，有些天然产物或化合物在整体毒素和动物模型水平也具有抑毒效应，但活性仍有提升空间。另外，目前报道的大多数化合物具有毒素型特异抑制活性，而交叉抑制作用还有待提高。因此有必要研究发展新的天然产物或活性化合物，可以对梭菌属神经毒素(多型肉毒毒素和破伤风毒素)具有更广范围的体外抑制和拮抗作用，而且可以在整体动物水平体现出较高抗毒活性，从中研发新的治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种烟酸或异烟酸类化合物及其用途。本专利技术提供的新烟酸或异烟酸类化合物，包括接受的盐、酯、溶剂合物，该化合物的结构通式如式I所示：所述式I中，R1、R2独立地表示下述基团中的任意一种：氢或-(CH2)mCOOH；R3、R4、R5、R6、R7独立地表示下述基团中的任意一种：氢、羟基、氨基、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级环烷基；所述低级烷基是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基；所述低级烷氧基是指含1至6个碳原子的直链或支链烷氧基；所述低级环烷基是指含3至7个碳的环基；X独立地表示下述基团中的任意一种：O、-S＝O和-SO2；m是0或1或2或3。本文中，所述低级烷基具体可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基；所述低级烷氧基具体可为甲氧基或乙氧基；所述低级环烷基具体可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；所述卤素具体可为氯、溴、碘或氟；上述式I所示化合物药学上可接受的盐为吡啶环上取代羧基与金属离子，或吡啶环氮原子与有机酸或无机酸形成的各类盐。更优的，式I所示化合物选自以下化合物：2-(2-((5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基)磺酰基)烟酸，其结构式如2a所示；2-(2-((5-氯-2–苄氧基苯胺基)乙酰基)磺酰基)异烟酸，其结构式如2b所示；2-(2-((5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基)亚磺酰基)异烟酸，其结构式如2c所示；2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基氧代)烟酸，其结构式如6a所示；2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基氧代)异烟酸，其结构式如6b所示。本专利技术的第二方面，是提供了上述的烟酸类或异烟酸类化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物的制备方法，为如下方法A或方法B：所述方法A包括如下步骤：使式II所示化合物进行氧化反应，反应完毕得到式I所示化合物；式II中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义同式I；所述方法B包括如下步骤：1)使式III所示化合物与氯乙酰氯或溴乙酰氯反应，得到式IV所示化合物；式III、式IV中R3、R4、R5、R6和R7的定义同式I；2)使式IV所示化合物与式V所示化合物进行醚化反应，得到所述式I所示化合物；式V中R1和R2的定义同式I。另外，上述本专利技术提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物在制备下述产品中的应用，也属于本专利技术的保护范围：1)预防和/或治疗肉毒毒素暴露和/或中毒的药物；2)肉毒毒素内肽酶抑制剂。本专利技术还提供了一种肉毒毒素内肽酶抑制剂，其活性成分为前述本专利技术提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物。本专利技术还提供了预防和/或治疗肉毒毒素暴露和/或中毒的药物，其活性成分为前述本专利技术提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物。本专利技术还提供了预防和/或治疗肉毒毒素暴露和/或中毒的药物制剂，其活性成分为前述本专利技术提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物。上述应用或肉毒毒素内肽酶抑制剂或药物或药物制剂中，所述肉毒毒素具体可包括A型肉毒毒素和B型肉毒毒素。上述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。所述药物可以制成注射液、悬浮剂、粉剂、片剂、颗粒剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，所述式I中，R1、R2独立地表示下述基团中的任意一种：氢或‑(CH2)mCOOH；R3、R4、R5、R6、R7独立地表示下述基团中的任意一种：氢、羟基、氨基、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级环烷基；所述低级烷基是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基；所述低级烷氧基是指含1至6个碳原子的直链或支链烷氧基；所述低级环烷基是指含3至7个碳的环基；X独立地表示下述基团中的任意一种：O、‑S＝O和‑SO2；m是0或1或2或3。
【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，所述式I中，R1、R2独立地表示下述基团中的任意一种：氢或-(CH2)mCOOH；R3、R4、R5、R6、R7独立地表示下述基团中的任意一种：氢、羟基、氨基、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级环烷基；所述低级烷基是指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基；所述低级烷氧基是指含1至6个碳原子的直链或支链烷氧基；所述低级环烷基是指含3至7个碳的环基；X独立地表示下述基团中的任意一种：O、-S＝O和-SO2；m是0或1或2或3。2.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，其特征在于：所述式I所示化合物选自如下化合物中的任意一种：2-(2-((5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基)磺酰基)烟酸；2-(2-((5-氯-2–苄氧基苯胺基)乙酰基)磺酰基)异烟酸；2-(2-((5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基)亚磺酰基)异烟酸；2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基氧代)烟酸；2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基氧代)异烟酸。3.一种制备权利要求1所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物的方法，为如下方法A或方法B：所述方法A包括如下步骤：使式II所示化合物进行氧化反应，反应完毕得到式I所示化合物；式...
【专利技术属性】
技术研发人员：王慧，张万年，李涛，缪震元，卢晓雪，庄春林，王建新，徐西国，黄洁，吴岳林，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。