3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了3，4‑二羟基苯乙醇烟酸酯及其制备方法和应用，属于药物制备技术领域，对烟酸(Niacin)的化学结构进行衍化，在其结构中引入羟基酪醇，其结构与烟酸有较大差异，但是具有降低血糖、降低血脂和抗氧化等作用。本发明专利技术还提供了化合物HT‑N的制备方法，即将烟酸与草酰氯反应得烟酰氯，再与苄基保护的羟基酪醇反应成酯，然后脱保护而得，该制备方法操作简单，对设备要求低，环境友好。本发明专利技术公开的新的化合物3，4‑二羟基苯乙醇烟酸酯用于治疗糖尿病和高脂血症的化合物，能够降低血糖和血脂，并且能够降低丙二醛，改善糖尿病和高脂血症状态下的氧化应激作用，以及改善糖尿病状态下的肝损伤。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备
，具体涉及3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯及其制备方法和应用。
技术介绍
糖尿病是一种以高血糖及胰岛素抵抗为主要特征的慢性代谢综合症。研究发现，人体内胰岛素除了调节血糖的高低，也调节人体内脂肪和蛋白质的代谢。因此，在糖尿病患者中，胰岛素的生物调节一旦出现障碍，就会发生脂质代谢紊乱，继而出现脂质代谢异常，也就会形成血脂异常。当糖尿病患者体内发生胰岛素抵抗时，人体内的胰岛素水平就会升高，产生高胰岛素血症。后者会导致极低密度脂蛋白(VLDL)-甘油三酯生成增加，使甘油三酯浓度升高，产生高甘油三酯血症。当糖尿病患者出现胰岛素缺乏时，脂蛋白酯酶活性大大降低，使脂蛋白酯酶清除甘油三酯的功能受损。因此，脂蛋白酯酶缺乏会引起血浆甘油三酯增高，产生高甘油三酯血症。而高甘油三酯血症会进一步加剧胰岛素抵抗。由此可见，胰岛素抵抗或胰岛素缺乏与高甘油三酯血症互为因果关系。研究报道，血脂异常会引发高血糖，而糖尿病的主要特征就是血糖升高。体内的高血糖会诱发氧化应激，过多活性氧的产生会进一步诱发相关的损伤性生理生化反应，如脂质过氧化、血管内皮损伤等并发症。现有的降血糖药物主要是通过不同的作用机制来控制血糖水平，作用较为单一。对于病理过程复杂的糖尿病并伴有高脂血症，降血糖的同时降低血脂、阻断氧化应激、保护血管内皮损伤等多重作用的药物治疗，较单一降血糖对于延缓糖尿病并发症的发生具有更明确的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的化合物3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯，本专利技术还提供了上述化合物的制备方法和其在糖尿病和高脂血症及其并发症中的应用。本专利技术是通过以下技术方案来实现：本专利技术公开了一种新的化合物3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯，化学名为3-吡啶甲酸-3,4-二羟基苯乙酯，简称为羟基酪醇烟酸酯(hydroxyl-tyrosol niacin esters,HT-N)。其结构式如下：本专利技术还公开了上述3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯的制备方法，包括以下步骤：1)以3,4-二羟基苯乙醇、溴苄和碳酸钾为反应原料，用丙酮溶解，在50～60℃下回流搅拌反应，反应完毕，抽滤，浓缩，得浓缩物，将浓缩物用柱层析分离，制得3,4-二苄氧基苯乙醇；2)将烟酸溶于二氯甲烷，再加入N,N二甲基甲酰胺，冰浴条件下加入草酰氯，冰浴条件下搅拌反应，反应完毕，减压旋蒸，制得烟酰氯；3)将3,4-二苄氧基苯乙醇溶于二氯甲烷中，冰浴条件下逐滴加入烟酰氯二氯甲烷溶液，滴完后在室温下搅拌反应，反应完毕，将反应物洗涤，干燥、浓缩，得浓缩物；4)将浓缩物溶于无水乙醇中，加入钯碳，氢气条件下氢解反应，反应完毕，抽滤，浓缩，再通过柱层析分离，制得羟基酪醇烟酸酯化合物。步骤1)中，3,4-二羟基苯乙醇、溴苄与碳酸钾的摩尔比为1:2:4。步骤2)中，烟酸与草酰氯的摩尔比为1：(1～3)；加入的N,N二甲基甲酰胺的量为：每摩尔烟酸加入1～3滴N,N二甲基甲酰胺。步骤3)中，3,4-二苄氧基苯乙醇与烟酰氯的摩尔比为1:(1～1.5)。步骤1)中，搅拌反应时间为20～30h；步骤2)和步骤3)中，搅拌反应时间为4～12h；步骤4)中反应时间为20～30h。步骤1)中柱层析分离所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯按4:1体积比配制而成；步骤4)中柱层析分离所用的展开剂为氯仿和甲醇按(20～40)：1体积比配制而成。本专利技术还公开了上述3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯在制备治疗糖尿病的药物中的应用。本专利技术还公开了上述3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯在制备治疗高血脂症的药物中的应用。本专利技术还公开了上述3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯在制备抗糖尿病合并高脂血症的药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：本专利技术公开了一种新的化合物3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯，对烟酸(Niacin)的化学结构进行衍化，在其结构中引入羟基酪醇，其结构与烟酸有较大差异，但是具有降低血糖、降低血脂和抗氧化等作用。本专利技术还提供了化合物HT-N的制备方法，即将烟酸与草酰氯反应得烟酰氯，再与苄基保护的羟基酪醇反应成酯，然后脱保护而得，该制备方法操作简单，对设备要求低，环境友好。本专利技术公开的新的化合物3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯用于治疗糖尿病和高脂血症的化合物，能够降低血糖和血脂，并且能够降低丙二醛，改善糖尿病和高脂血症状态下的氧化应激作用，以及改善糖尿病状态下的肝损伤。实验证明，该化合物对链脲所菌素(STZ)所致的小鼠糖尿病模型具有显著的降糖效果，对Triton WR-1339所致的小鼠高脂血症模型具有显著的降血脂效果，有望成为一种新型的治疗糖尿病和高脂血症药物。附图说明图1为各组小鼠血糖浓度柱状图，(mmol/L)(n＝8)；图2为各组小鼠血浆丙二醛浓度柱状图，(nmmol/L)(n＝8)；图3为各组小鼠的谷丙转氨酶和谷草转氨酶的浓度柱状图，(U/L)(n＝8)；图4为各组小鼠的肝脏系数的影响柱状图，(g/100g)(n＝8)；图5为各组小鼠血浆总胆固醇和甘油三酯的浓度柱状图，(mmol/L)(n＝8)；图6为各组小鼠血浆丙二醛浓度柱状图，(nmmol/L)(n＝8)。具体实施方式下面结合具体的实施例对本专利技术做进一步的详细说明，所述是对本专利技术的解释而不是限定。本专利技术提供一种新的化合物3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯及其制备方法，本专利技术还提供所述的化合物在制备用于治疗糖尿病和高脂血症及其并发症的用途。一种新的化合物羟基酪醇酯烟酸酯(I)，化学名为3-吡啶甲酸-3,4-二羟基苯乙酯，简称为羟基酪醇烟酸酯(hydroxyl-tyrosol niacin esters,HT-N)。本专利技术公开的一种新的化合物HT-N对链脲所菌素(STZ)所致的小鼠糖尿病模型具有显著的降糖效果，对Triton WR-1339所致的小鼠高脂血症模型具有显著的降血脂效果。有望成为一种新型的治疗糖尿病和高脂血症药物。实施例1将3,4-二羟基苯乙醇(2.00g，13.00mmol)、碳酸钾(7.20g，52.18mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入溴苄(2.80ml，29.90mmol)，加热回流反应24h，反应完毕，抽滤，浓缩。柱层析分离(展开剂：石油醚和乙酸乙酯)得3,4-二苄氧基苯乙醇淡黄色固体2.92g，收率为67.12％，mp 55～57℃。将烟酸(1.00g，8.12mmol)溶于二氯甲烷中，加入1d DMF，冰浴条件下逐滴加入草酰氯(1.05mL，10.58mmol)，冰浴条件下反应12h，反应完毕，减压浓缩得烟酰氯，然后溶于二氯甲烷溶剂中，直接投入下一步反应。将苄基保护的羟基酪醇(2.17g，6.49mmol)溶于二氯甲烷中，冰浴条件下逐滴加入上一步合成的烟酰氯二氯甲烷溶液，半小时内滴完。冰浴条件下反应12h，反应完毕，反应物用5％的NaHCO3溶液洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水Na2SO4干燥，浓缩得2.78g黄色油状物。将浓缩产物直接投入下一步反应。将上一步所得的黄色油状物溶于无水乙醇中，加入钯碳(0.28g)，氢气保护条件下反应24h。反应完毕，抽滤，饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水Na2SO4干燥，浓缩。通过柱层析(展开剂：氯仿和甲醇酯)分离得1.26g白色固体，收率为74.91％，mp 145.1～146.2℃。核本文档来自技高网...

【技术保护点】
3，4‑二羟基苯乙醇烟酸酯，其特征在于，其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯，其特征在于，其结构式如下：2.权利要求1所述的3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以3,4-二羟基苯乙醇、溴苄和碳酸钾为反应原料，用丙酮溶解，在50～60℃下回流搅拌反应，反应完毕，抽滤，浓缩，得浓缩物，将浓缩物用柱层析分离，制得3,4-二苄氧基苯乙醇；2)将烟酸溶于二氯甲烷，再加入N,N二甲基甲酰胺，冰浴条件下加入草酰氯，冰浴条件下搅拌反应，反应完毕，减压旋蒸，制得烟酰氯；3)将3,4-二苄氧基苯乙醇溶于二氯甲烷中，冰浴条件下逐滴加入烟酰氯二氯甲烷溶液，滴完后在室温下搅拌反应，反应完毕，将反应物洗涤，干燥、浓缩，得浓缩物；4)将浓缩物溶于无水乙醇中，加入钯碳，氢气条件下氢解反应，反应完毕，抽滤，浓缩，再通过柱层析分离，制得羟基酪醇烟酸酯化合物。3.根据权利要求2所述的3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中，3,4-二羟基苯乙醇、溴苄与碳酸钾的摩尔比为1:2:4。4.根据权利要求2所述的3，4-二羟基苯乙醇烟酸酯的制备方法，其特征在于，步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：边晓丽，谢允东，陆文芳，李义平，曾爱国，许艳红，陈建刚，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61