一种氯唑沙宗的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种氯唑沙宗的制备方法，该方法采用先水解，再氢化还原、环合一锅反应，一共经过两步反应生成氯唑沙宗的合成方法，主要通过以原料2,5‑二氯硝基苯在强碱水溶液中加热水解得到水解产物。在经过滤，干燥即可得到纯度为>99%的4‑氯‑2‑硝基苯酚，本发明专利技术整条合成路线一共两步，步骤二将还原反应和环合反应合为一步，不仅有效提高整体收率，而且缩短了反应周期。减少2‑氨基‑4‑氯苯酚停留时间，避免了分离出的化合物被氧化变质。

A preparation method of chlorzoxazone

The present invention provides a method for preparing the first chlorzoxazone, hydrolysis, hydrogenation, cyclization and one pot reaction, after a total of two step reaction synthesis method of chlorzoxazone, mainly by raw material 2,5 two chloro nitrobenzene in alkali aqueous solution heating hydrolysis hydrolysis products. After filtration, drying can be obtained with purity of > 99% of the 4 chlorine 2 nitro phenol, the invention of this synthetic route for a total of two steps, two steps of the reduction reaction and cyclization reaction to one step, not only effectively improve the overall yield, but also shorten the reaction period. By 2 4 amino phenol retention time, avoid isolated compounds were oxidized.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物化合物氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的制备方法，属于化学药物合成领域。
技术介绍
氯唑沙宗为一种中枢性骨骼肌松驰剂，用于治疗各种骨骼肌紊乱性疾病，如各种急慢性软组织(肌肉、韧带)扭伤、挫伤，运动后肌肉酸痛，肌肉、韧带、筋膜扭伤等，对中枢神经病变引起的肌肉痉挛以及慢性筋膜炎、儿童智力发育不良有一定疗效。中国专利CN1560040A中，公开了一种氯唑沙宗的合成方法，主要合成路线如下所示：该方法以2,5-二氯硝基苯为起始原料，经过还原、水解、环合三步反应，在还原反应过程中以LiAlH4或Raney/Ni为还原剂，以水、醇、醚或者四氢呋喃作溶剂得到还原产物，进行水解反应，以氢氧化钠、氢氧化钾、氰化钠、氰化钾、醇化钠或醇化钾为水解剂，以水、醚或芳香类为溶剂，得到水解产物，不经精制，进行下一步的环合反应，环合剂为脲素，产物即为氯唑沙宗，精致得到纯品。该方法的优点是水解产物2-氨基-4-氯苯酚不需精制即可投入下一步反应，但还原产物2,5-二氯苯胺颜色较深，熔点低，易被氧化。且在进行水解反应的时候，由于邻位氨基的推电子作用，使得1位的氯在碱性条件下水解为羟基的难度加大，难以实现。除上述合成方法外，何浩明等人在《中国医药工业杂志》Vol.23(11)489中还报道了一种2,5-二氯硝基苯经过在氢氧化钠水溶液中水解、以Na2S2为还原剂还原，继而在酸性条件下与脲素环合生成氯唑沙宗，经乙醇重结晶得到纯化的产品的路线。此方法的优点在于原料易得，反应条件温和，但还原剂二硫化钠的使用会对环境造成污染，且产生相当多的固体废料，并且中间体2-氨基-4-氯苯酚容易被氧化变色，不易贮存，这都使其在工业化生产上造成困难。
技术实现思路
本专利技术为了解决以上技术问题，提出了一种氯唑沙宗制备方法的制备方法。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种氯唑沙宗的制备方法，反应式如下所示，具体包括如下步骤：S1、合成4-氯-2-硝基苯酚；S11、将原料2,5-二氯硝基苯在强碱水溶液中加热水解得到水解产物，所述水解加热到120～150℃，反应16～24小时；S12、反应结束后冷却，中和，过滤，干燥得到纯度为≥99％的4-氯-2-硝基苯酚；S2、催化合成：将S1所得的4-氯-2-硝基苯酚溶于甲醇，以Raney/Ni为催化剂，氢化还原生成2-氨基-4-氯苯酚；该中间产物直接进行环合反应，避免了分离纯化过程中被氧化而影响后续的反应纯度。S3、过滤蒸馏：过滤除去Raney/Ni，滤液中加入适量的水以保持以下蒸馏时处于溶液状态，蒸馏除去甲醇，残留液即为2-氨基-4-氯苯酚的水溶液；S4、环合反应：在残留液中加入活性炭脱色，并在酸性条件下以脲素为环合剂，升温至回流，发生环合反应生成氯唑沙宗；S5、反应完成后冷却过滤得到粗品，粗品经过酸碱处理、脱色，得到氯唑沙宗纯品。优选地，所述S11中所用的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所述强碱水溶液的浓度为50～60g/L。优选地，所述S12中采用浓盐酸进行中和至pH＝2～5。优选地，所述S3滤液中加水的量为滤液的两倍。优选地，所述S4中的酸性条件为pH<6。优选地，以上所述的一种氯唑沙宗的制备方法制得的氯唑沙宗，所述氯唑沙宗的纯度≥99％。本专利技术方法的优点：整条合成路线一共两步，步骤二将还原反应和环合反应合为一步，不仅有效提高整体收率，而且缩短了反应周期。减少2-氨基-4-氯苯酚停留时间，避免了分离出的化合物被氧化变质。采用本专利技术制得的氯唑沙宗颜色好纯度高稳定性好，经过简单重结晶即可得到纯品。收率达到76％以上，产品纯度达到99％以上。步骤二中使用的还原催化剂Raney/Ni价格便宜，而且反应结束后可过滤回收反复循环使用，大大减少了环境污染，降低了生产成本，适合于工业化生产。附图说明图1是中间产物4-氯-2-硝基苯酚的核磁图谱-1HNMR示意图。图2是氯唑沙宗的核磁图谱-1HNMR示意图。具体实施方式以下结合实施例具体说明本专利技术的制备方法，本专利技术的反应式如下所示，中间产物的制备：4-氯-2-硝基苯酚(IV)的制备在3L压力釜中加入1.6L 50～60g/L的NaOH水溶液，和106g 2,5-二氯硝基苯，密闭反应釜，开始搅拌，升温至120～150℃，通过色谱跟踪反应。反应完毕，冷却至40℃～70℃，用浓盐酸中和至pH＝2～5，冷却过滤，干燥得到淡黄色固体4-氯-2-硝基苯酚(IV)，纯度为99.8％。经核磁共振定性分析，检测数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(d,1H),7.59(dd,1H),7.95(d,1H),11.30(br,1H)。检测图谱如图1所示。以上述中间产物为进一步的原料进行氯唑沙宗的制备。实施例一、氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的制备在350mL压力釜中加入50-100mL甲醇、1.0g Raney/Ni、10g 4-氯-2-硝基苯酚，密闭反应釜，开动搅拌，将反应体系中空气置换成氢气，且保持氢气压力0.1～0.2MPa，室温反应，色谱跟踪反应。反应完毕，在氮气保护下，过滤除去Raney/Ni。向滤液中加入10-30mL水，蒸馏除去甲醇。向残留液中加入5-7mL 36％浓盐酸、0.5g活性炭，升温至50℃，搅拌半小时，过滤，用水洗涤。向滤液中加入8.6g脲素，升温至回流反应1小时，补加浓盐酸，控制反应液为酸性，继续回流反应三小时，在此过程中，不停补加浓盐酸，确保反应液的酸性，之后，回流反应过夜。反应完毕后，冷却，过滤得到褐色粗产品。将褐色粗品溶于1N氢氧化钠溶液，加入0.5g活性炭，升温至50℃，搅拌半小时，过滤。滤液用3N盐酸酸化至Ph＝3～6，冷却过滤，干燥得到白色固体氯唑沙宗(Chlorzoxazone)7.4g，纯度为99％。实施例二、氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的制备在2L压力釜中加入200-400mL甲醇、4.0g Raney/Ni、40g 4-氯-2-硝基苯酚，密闭反应釜，开动搅拌，将反应体系中空气置换成氢气，且保持氢气压力0.1～0.2MPa，室温反应。反应完毕，氮气保护，过滤除去Raney/Ni。向滤液中加入水40-120mL，蒸馏除去甲醇。向残留液中加入20-30mL 36％浓盐酸、2g活性炭，升温至50℃，搅拌半小时，过滤，用水洗涤。向滤液中加入34.4g脲素，升温至回流反应1小时，补加浓盐酸，控制反应液为酸性，继续回流反应三小时，在此过程中，不停补加浓盐酸，确保反应液的酸性，之后，回流反应过夜。反应完毕后，冷却，过滤得到褐色粗产品。将褐色粗品溶于1N 600mL氢氧化钠溶液，加入2g活性炭，升温至50℃，搅拌半小时，过滤。滤液用3N盐酸酸化至Ph＝3～6，冷却过滤，干燥得到白色固体氯唑沙宗(Chlorzoxazone)29.7g，纯度大于99％。经核磁共振定性分析，检测数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10～7.16(m,2H),7.30(d,1H),11.86(br,1H)。检测图谱如图2所示。同时，通过依照中国药典2000年版二部附录IV A分光光度法测定，氯唑沙宗在244nm与288nm的波长处有最大吸收。红外吸收图谱与对照的图谱(光谱集49本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，反应式如下所示，具体包括如下步骤：S1、合成4‑氯‑2‑硝基苯酚；S11、将原料2,5‑二氯硝基苯在强碱水溶液中加热水解得到水解产物，所述水解加热到120～150℃，反应16～24小时；S12、反应结束后冷却，中和，过滤，干燥得到纯度为≥99％的4‑氯‑2‑硝基苯酚；S2、催化合成：将S1所得的4‑氯‑2‑硝基苯酚溶于甲醇，以Raney/Ni为催化剂，氢化还原生成2‑氨基‑4‑氯苯酚；S3、过滤蒸馏：过滤除去Raney/Ni，滤液中加入适量的水以保持以下蒸馏时处于溶液状态，蒸馏除去甲醇，残留液即为2‑氨基‑4‑氯苯酚的水溶液；S4、环合反应：在残留液中加入活性炭脱色，并在酸性条件下以脲素为环合剂，升温至回流，发生环合反应生成氯唑沙宗；S5、反应完成后冷却过滤得到粗品，粗品经过酸碱处理、脱色，得到氯唑沙宗纯品。

【技术特征摘要】
1.一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，反应式如下所示，具体包括如下步骤：S1、合成4-氯-2-硝基苯酚；S11、将原料2,5-二氯硝基苯在强碱水溶液中加热水解得到水解产物，所述水解加热到120～150℃，反应16～24小时；S12、反应结束后冷却，中和，过滤，干燥得到纯度为≥99％的4-氯-2-硝基苯酚；S2、催化合成：将S1所得的4-氯-2-硝基苯酚溶于甲醇，以Raney/Ni为催化剂，氢化还原生成2-氨基-4-氯苯酚；S3、过滤蒸馏：过滤除去Raney/Ni，滤液中加入适量的水以保持以下蒸馏时处于溶液状态，蒸馏除去甲醇，残留液即为2-氨基-4-氯苯酚的水溶液；S4、环合反应：在残留液中加入活性炭脱色，并在酸性条件下以脲素为环合剂，升温至...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚农，戈平，张鲁岩，
申请(专利权)人：苏州华诺医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32