电容传感器及使用方法技术

使用具有电极和传感器表面和信号处理器的电容传感器检测液体样品内的分析物。干燥所述样品以降低其液体成份，干燥后进行电容测量，优选地，干燥前也测量。所述样品可以包括颗粒，所述分析物是颗粒的一部分或连接至颗粒，与不存在颗粒时相比，所述颗粒提供电容变化的主要部分。在另一实施例，所述颗粒是退化的，进行加热时，形成整体质量，增加电容变化的程度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及电容传感器，设置为检测和定量通过传感器表面的液体样品中的分析物。这种电容传感器是已知的，例如在“Adsorption of Blood Proteins on Metals Using Capacitance Techniques”，Stoner等，The Journal of Physical Chemistry,Vol.74,No.5,March 5,1970中所描述。其描述了两个工作电极，其上吸附了血液蛋白质，从而改变电极之间的电容。显示第三(参比)电极浸在液体中，以控制DC电压。虽然此设置看似对目标血液蛋白质有效，值得注意的是，为获得足够的可外部测量的电容(微法)，所述工作电极较大(.05cm2)，并且由贵金属(金，铂，汞)制造以降低腐蚀、氧化或与液体溶液的反应。参比电极由镀铂构成。因此，所得到的装置显得较大、由昂贵的贵金属和贵重金属制造，显然不适合于小型化、便携和大容量低成本制造。还可以看出，其不适合于测量纳米组件，例如珠、纳米颗粒，或DNA和RNA分子的较小(毫微微法拉或阿法)电容。这样的灵敏度是例如，生物分析物，如DNA的直接定量所需的。由于那篇文章，许多在此期间的出版物，例如US8105478，提出了如金电极、氯化银参比电极并集成于含电荷放大器电路硅衬底上的变形。但是，这些材料昂贵，并且对于大容量低成本的标准CMOS半导体技术是不易得到的。所述参比电极材料的颗粒甚至可能干扰待测分析物。Morena-Hagelsieb等人的文章Sensitive DNA electrical detection based on interdigitated A1/A1203 microelectrodes\,Sensors and Actuators B:Chemical,vol.98,no.2-3,15March 2004,pp.269-274中描述了检测DNA的多种基于电学的方法。US2013/0189687(Panasonic Corp)描述了一种用于测量焦磷酸和SNP分型的方法。这是一种电化学传感器，测量毫微安培水平的电流。JP2004061144(Japan Science and Tech Corp)描述了一种利用磁场传感器的抗原-抗体反应检测方法。WO88/10272(Nicholson)描述了一种保存体液样品的方法。这包括干燥血液样品，以便于运输，然后再水合样品用于测试。本专利技术的一个目的是提供一种传感器，其更紧凑和便携，和/或更耐用，和/或制造成本更低，和/或对纳米级目标组分的存在具有更高的灵敏度。另一个目的是避免参比电极和昂贵的贵金属。另一个目的是消除腐蚀和电极漂移问题；并确保传感器不降解或干扰分析物材料。
技术实现思路
根据本专利技术，提供了一种使用电容传感器检测液体样品中分析物的方法，所述电容传感器具有电极和传感器表面，以及与所述电极连接的处理器，所述方法包括以下步骤：使样品与所述传感器表面接触，测量样品的电容，和使用所述测量提供关于分析物的数据。在一个实施方式中，该方法包括干燥样品和测量干燥样品的电容的步骤。在一个实施方式中，该方法进一步包括以下步骤：干燥前测量样品的电容，取得来自干燥前和干燥后进行的所述测量的分析数据。在一个实施方式中，所述样品包括颗粒，并且所述分析物是所述颗粒的一部分或附着至所述颗粒，并且所述颗粒提供电容变化的主要部分。在一个实施方式中，所述颗粒是附着至分析物分子的珠。优选地，所述分析物分子是目标核酸(NA)分子链，例如DNA或RNA。在一个实施方式中，所述传感器具有CMOS构造(architecture)，其中CMOS层提供电极和信号处理电路(10)。优选地，所述电极(3，4)被保护层(5)覆盖。在一个实施方式中，电极被氮化物覆盖。在一个实施方式中，所述传感器具有平坦的顶部表面，无例如键合线(bond wire)的特征。在一个实施方式中，所述传感器包括TSV芯片。在一个实施方式中，保护层厚度在1μm至3μm范围内。在一个实施方式中，所述传感器包括传感电容器(Cs)和参比金属-绝缘体-金属(MIM)电容器(Cr)，并且所述电容器形成二阶Sigma-Delta开关电容调制器A/D转换器(12)的前端(11)，所述转换器提供一位数字输出位流，代表传感电容器和参比电容器之间的电荷平衡，并且包括用于平均所述位流以提供数字输出字的滤波器(filter)(13)。在一个实施方式中，所述样品通过包含在CMOS结构(structure)的层内的加热器干燥，CMOS结构在顶部包括电极。在一个实施方式中，所述信号处理器监测样品液体蒸发的速率，以提供分析物的特征标志。在一个实施方式中，所述样品是奶，该方法确定蛋白质和/或酪蛋白浓度。在一个实施方式中，所述传感器包括固定在传感器表面上的探针，所述探针经选择以附着至样品中的目标NA分析物，并且在所述附着后进行测量。优选地，所述传感器具有镍涂层以选择性地结合his标签蛋白。在一个实施方式中，所述表面具有硫醇自组装单层(SAM)以结合DNA或PNA探针。在一个实施方式中，所述方法包括提供用于结合分析物的PNA探针的步骤。在一个实施方式中，所述方法包括以下步骤：提供位于传感器表面上的PNA探针，并通过暂时停止信号处理器并在传感器的多个电极上设置正电压将DNA分子吸引到传感器表面，和一旦目标DNA分子结合至PNA探针，则向所述电极施加负电压以排斥任何非特异性结合的DNA分子，而特异性结合的目标DNA分子由于Watson-Crick互补结合能而保持束缚在表面，和恢复信号处理器运转以测量电容。在一个实施方式中，信号处理器调制电极驱动频率并允许在表面进行分析物的光谱分析，以协助区分大颗粒和小颗粒，或结合分子和未结合分子。优选地，进行所述调制以监测改变穿过所述分析物施加的电场的效果。在一个实施方式中，进行所述监测以监测电荷分离的能力，以及这种重分布发生有多快，其取决于分子的大小以及它们结合的强度，并且其中松散结合的电荷响应较高频率的电场，反之亦然。在一个实施方式中，选择具有约10至14的K值的珠，在一个实施方式中，所述珠是铁氧体和聚苯乙烯的复合材料。在一个实施方式中，电极设置为提供分析物、阴性和参比传感器，并且用阳性流体或含有已知量的待测珠的缓冲液校准；包含相同流体或具有待确定的未知量的珠的缓冲液的分析物通道；以及包含相同流体或不存在目标珠的缓冲液的阴性通道。优选地，所述珠包括包在蜡材料内的顺磁材料。在一个实施方式中，所述方法包括至少部分地熔化传感器表面上的珠直到它们形成蜡层，并在所述熔化后测量电容的步骤。在一个实施方式中，通过多层CMOS传感器结构内的加热器的运转熔化所述珠。在一个实施方式中，所述方法包括施加磁场将所述珠吸引到传感器表面的步骤。在一个实施方式中，所述方法包括步骤：将目标核酸分子吸引到传感器表面，以使它们作为配体籍由NA与珠上的第一互补探针和固定在传感器表面上的第二互补探针的Watson-Crick配对束缚磁珠至表面，然后以一个水平施加磁场，以使珠最初籍由NA-PNAWatson-Crick结合能保持结合，加热样品直至温度达到特征性的NA-探针解链温度，在该温度下，一些键断裂，一些珠在磁吸引下被拉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种使用电容传感器(1)检测液体样品中分析物的方法，所述电容传感器具有电极(3)和传感器表面(5)，以及与所述电极连接的处理器(10)，所述方法包括步骤：使样品(20，31)与所述传感器表面接触，测量样品的电容，和使用所述测量提供关于分析物的数据。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.12 EP 13197027.91.一种使用电容传感器(1)检测液体样品中分析物的方法，所述电容传感器具有电极(3)和传感器表面(5)，以及与所述电极连接的处理器(10)，所述方法包括步骤：使样品(20，31)与所述传感器表面接触，测量样品的电容，和使用所述测量提供关于分析物的数据。2.如权利要求1所述的方法，包括干燥样品和测量干燥样品的电容的步骤。3.如权利要求2所述的方法，进一步包括步骤：干燥前测量样品的电容，和取得来自干燥前和干燥后进行的所述测量的分析数据。4.如权利要求1或2或3所述的方法，其中所述样品包括颗粒(60)，并且所述分析物是所述颗粒的一部分或者附着至所述颗粒，并且所述颗粒提供电容变化的主要部分。5.如权利要求4所述的方法，其中所述颗粒是附着至分析物分子的珠。6.如权利要求5所述的方法，其中所述分析物分子是目标核酸(NA)分子链，例如DNA或RNA。7.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述传感器具有CMOS构造，其中CMOS层提供电极和信号处理电路(10)。8.如权利要求7所述的方法，其中所述电极(3，4)被保护层(5)覆盖。9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述电极被氮化物覆盖。10.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述传感器具有平坦的顶部表面，无例如键合线的特征。11.如权利要求10所述的方法，其中所述传感器包括TSV芯片。12.如权利要求8至11任一项所述的方法，其中所述保护层厚度在1μm至3μm的范围内。13.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述传感器包括传感电容器(Cs)和参比金属-绝缘体-金属(MIM)电容器(Cr)，并且所述电容器形成二阶Sigma-Delta开关电容器调制器A/D转换器(12)的前端(11)，所述转换器提供一位数字输出位流，代表传感电容器和参比电容器之间的电荷平衡，并且包括用于平均所述位流以提供数字输出字的滤波器(13)。14.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述样品通过包括在CMOS结构的层内的加热器干燥，CMOS结构在顶部包括电极。15.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述信号处理器(10)监测样品液体蒸发的速率，以提供分析物的特征标志。16.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述样品是奶，并且所述方法确定蛋白质和/或酪蛋白浓度。17.如权利要求4-16任一项所述的方法，其中所述传感器包括固定于传感器表面上的探针，所述探针经选择以附着至样品中的目标NA分析物，并在所述附着后进行测量。18.如权利要求17所述的方法，其中所述传感器具有镍涂层以选择性地结合his标签蛋白。19.如权利要求17所述的方法，其中所述表面具有硫醇自组装单层(SAM)以结合DNA或PNA探针。20.如前述任一项权利要求所述的方法，包括提供用于结合分析物的PNA探针的步骤。21.如前述任一项权利要求所述的方法，包括步骤：提供位于传感器表面上的PNA探针，并通过暂时停止信号处理器(10)并在传感器的多个电极上设置正电压将DNA分子吸引到传感器表面，和一旦目标DNA分子结合至PNA探针，则向所述电极施加负电压以排斥任何非特异性结合的DNA分子，而特异性结合的目标DNA分子由于Watson-Crick互补结合能而保持束缚在所述表面，和恢复信号处理器运转以测量电容。22.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述信号处理器调制电极驱动频率并允许在表面进行分析物的光谱分析，以协助区分大颗粒和小颗粒，或者区分结合分子和未结合分子。23.如权利要求22所述的方法，其中进行所述调制以监测改变穿过所述分析物施加的电场的效果。24.如权利要求23所述的方法，其中进行所述监测以监测电荷分离的能力，以及这种重分布发生有多快，其取决于所述分子的大小以及它们结合的强度，并且其中松散结合的电荷响应较高频率的电场，反之亦然。25.如权利要求5-24任一项所述的方法，其中选择具有约10-14的K值的珠。26.如权利要求25所述的方法，其中所述珠是铁氧体和聚苯乙烯的复合材料。27.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述电极设置为提供分析物、阴性和参比传感器，并且用阳性流体或含有已知量的待测珠的缓冲液校准；包含相同流体或具有未知量的待确定的珠的缓冲液的分析物通道；以及包含相同流体...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·卡明斯，B·欧法雷尔，
申请(专利权)人：阿尔查技术有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE