药物洗脱支架的生产方法技术

本发明专利技术涉及药物洗脱支架的生产方法，所述支架具有由连接的细丝形成的可扩张的管状体，并且具有顶面、侧面和内表面区以及含有选定量药物的药物洗脱聚合物涂层，所述方法包括（ａ）将支架管状体放置在卡夹上，通过使卡夹与管状体的内表面相接触将支架体用卡夹卡住，以便用卡夹使管状体沿轴向旋转，（ｂ）在与卡夹上的管状体相邻的位置放置一个导管，当支架在卡夹上旋转并相对于导管轴向移动时，通过该导管可将粘度为２－２０００厘泊并且包含在与导管相连通的加压储存器中的药物－聚合物溶液直接从导管涂在支架体细丝的顶面区域，和（ｃ）控制导管相对于支架细丝的移动速度以及物料通过导管从储存器传输的速度，从而使药物－聚合物溶液仅被涂在支架的顶面和侧面区域。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请为2003年4月24日提交的申请号为PCT/US2003/012746、发明名称为“含大环三烯化合物的聚合物组合物”的国际申请的分案申请，该申请于2004年10月25日进入中国国家阶段，申请号为03809309.x。专利
：本专利技术涉及药物洗脱支架的生产方法，所述支架具有由连接的细丝形成的可扩张的管状体，并且具有顶面、侧面和内表面区以及含有选定量药物的药物洗脱聚合物涂层，所述方法包括(a)将支架管状体放置在卡夹上，通过使卡夹与管状体的内表面相接触将支架体用卡夹卡住，以便用卡夹使管状体沿轴向旋转，(b)在与卡夹上的管状体相邻的位置放置一个导管，当支架在卡夹上旋转并相对于导管轴向移动时，通过该导管可将粘度为2-2000厘泊并且包含在与导管相连通的加压储存器中的药物-聚合物溶液直接从导管涂在支架体细丝的顶面区域，和(c)控制导管相对于支架细丝的移动速度以及物料通过导管从储存器传输的速度，从而使药物-聚合物溶液仅被涂在支架的顶面和侧面区域。专利技术背景：雷帕霉素是大环三烯化合物，最初是从东岛土壤样品中分离出的链霉菌(吸水链霉菌)提取出来的(Vezina等人，J.Antibiot.28：721(1975)；美国专利号：3,929,992；3,993,749)。雷帕霉素具有以下分子结构：-->雷帕霉素原被用做抗真菌剂(美国专利：3,929,992)，随后发现它对于其它疾病和病症也是有效的活性剂，包括用于治疗癌症和肿瘤(美国专利：4,885,171)、用于预防实验性免疫性疾病(实验性过敏性脑炎和佐剂关节炎；Martel，R.，Can.J.Physiol.，55：48(1977)、移植排斥的抑制(美国专利5,100,899)和抑制平滑肌细胞的增殖(Morris，R.，J.Heart Lung Transplant，11(pt.2)(1992))。然而这一化合物作为药物的应用由于它的极低且易变的生物利用度和很高的毒性而受到限制。此外，雷帕霉素仅微溶于水，如20mg/ml，因此很难配制成适于体内递送的稳定的组合物。为克服这些问题，化合物的前药和衍生物已被合成出来。通过将雷帕霉素结构的31和40位形成甘氨酸酯、丙酸酯、吡咯烷基丁酸酯，这种前药已有记载(美国专利：4,650,803)。现有技术酯记载了多种雷帕霉素的衍生物，包括单酰基和二酰基衍生物(美国专利：4,316,885)、乙缩醛衍生物(美国专利：5,151,413)、甲硅烷醚(美国专利：5,120,842)、羟基酯(美国专利：5,362,718)，及烷基、芳基、链烯基和炔基衍生物(美国专利：5,665,772；5,258,389；6,384,046；WO97/35575)。专利技术概述一方面，本专利技术包括用于将大环三烯化合物递送到个体体内的靶点的聚合物组合物。该组合物含有：(i)20-70％重量的聚合物底材和(ii)30-80％重量的大环三烯化合物，该化合物具有以下结构式：其中R是CH2-X-OH，X是含有6-10个碳原子的直链或支链的烷基。当所述组合物被放置到靶点与细胞接触时，可有效地使摄入靶点细胞内的化合-->物的量明显多于含有雷帕霉素或依维莫司(everolimis)大环三烯化合物的同样的聚合物底材。在一个实施方案中，该组合物用于治疗靶点的实体瘤、炎症或创伤，并且由可注射微粒的混悬液组成，可通过在靶点注射而局部化。在另一个实施方案中，组合物中的聚合物底材由生物可降解聚合物形成。在又一个实施方案中，组合物用于治疗靶点的实体瘤、炎症或创伤，并且是由聚合物底材和化合物形成的贴剂的形式。将含药贴剂置于组织结构的表面，例如器官或肿瘤的外表面、或血管的外或内表面。该组合物还可用于治疗发炎的组织或伤口，其中的聚合物底材为用于在有需要的组织上涂抹的药膏的形式。该组合物还可用于在血管壁损伤部位抑制再狭窄，其中的组合物包括可扩张血管支架中与血管壁接触的部分所携带的涂层。在另一个实施方案中，该组合物用于向粘膜表面的细胞递送大环三烯化合物。组合物中的聚合物底材具有一个粘膜粘附性表面涂层，适于放置在粘膜组织处。在任意或所有这些用途中，在一个实施方案中，化合物具有如下结构：其中R是CH2-X-OH，X是含有6-10个碳原子的直链烷基。在另一个实施方案中，R是CH2-X-OH，X是含有6个碳原子的直链基团。在另一个实施方案中，聚合物底材由生物可降解聚合物组合物。生物可降解聚合物的实例包括：聚乳酸、聚羟基乙酸和它们的共聚物。适宜的聚乳酸包括：聚-l-丙交酯、聚-d-丙交酯和聚-dl-丙交酯。在另一个实施方案中，大环三烯化合物的初始浓度为总组合物重量的35-80％(重量)。通过以下结合附图对本专利技术的详细描述，本专利技术的这些以及其它的目的和特点将更加清楚。附图概述图1是几种化合物的相对疏水性(Rm值)相对丙酮浓度(平衡水)的半--->对数函数图。实心圆圈是40-O-羟基庚基；空心正方形是依维莫司(40-O-羟基乙基雷帕霉素)；实心菱形是雷帕霉素；空心三角形是紫杉醇；实心正方形是地塞米松。图2和图3显示了按照本专利技术的一个实施方案形成的具有金属丝体的血管内支架，图2是支架的收缩状态；图3是支架的扩张状态。图4是图2的支架中涂层的金属丝的横断面放大图。图5是一个带有涂层的可降解聚合物支架的横断面放大图。图6A和6B是适用于生产聚合物涂层支架的聚合物涂层方法的示意图。图7显示生物可降解聚合物支架被安装在用于送至血管部位的导管上。图8A和8B是从带有聚合物涂层的支架释放依维莫司的函数图。图9是支架置入血管部位后的横断面图。图10A-10C是置入裸金属支架28天后的血管组织学切片。图11A-11C是置入含聚合物涂层的金属丝支架28天后的血管组织学切片。图12A-12C和13A-13C是置入含依维莫司的聚合物涂层金属丝支架28天后的血管组织学切片。图14是一个放大的血管组织学切片，其中可见图12A-12C所用支架的细丝，该细丝上长满新的组织，形成愈合的血管壁。图15是各种支架置入后28天时，狭窄的面积与损伤度的函数图。图16显示一个校正函数图，Y轴为损伤度，X轴为支架置入时B/A(球囊/动脉)的比率。图17是从支架的聚合物底材(聚-dl-乳酸)上释放的药物总量(μg)相对时间(小时)的函数图。实心圆圈代表依维莫司(40-O-羟基乙基雷帕霉素)；实心四方形代表40-O-本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产药物洗脱支架的方法，所述支架具有由连接的细丝形成的可扩张的管状体，并且具有顶面、侧面和内表面区以及含有选定量药物的药物洗脱聚合物涂层，所述方法包括　（ａ）将支架管状体放置在卡夹上，通过使卡夹与管状体的内表面相接触将支架体用卡夹卡住 ，以便用卡夹使管状体沿轴向旋转，　（ｂ）在与卡夹上的管状体相邻的位置放置一个导管，当支架在卡夹上旋转并相对于导管轴向移动时，通过该导管可将粘度为２－２０００厘泊并且包含在与导管相连通的加压储存器中的药物－聚合物溶液直接从导管涂在支架体 细丝的顶面区域，　（ｃ）控制导管相对于支架细丝的移动速度以及物料通过导管从储存器传输的速度，从而使药物－聚合物溶液仅被涂在支架的顶面和侧面区域。

【技术特征摘要】
1、生产药物洗脱支架的方法，所述支架具有由连接的细丝形成的可扩
张的管状体，并且具有顶面、侧面和内表面区以及含有选定量药物的药物
洗脱聚合物涂层，所述方法包括
(a)将支架管状体放置在卡夹上，通过使卡夹与管状体的内表面相接
触将支架体用卡夹卡住，以便用卡夹使管状体沿轴向旋转，
(b)在与卡夹上的管状体相邻的位置放置一个导管，当支架在卡夹上
旋转并相对于导管轴向移动时，通过该导管可将粘度为2-2000厘泊并且包
含在与导管相连通的加...

【专利技术属性】
技术研发人员：DR萨维吉，JE舒尔泽，RE贝茨，
申请(专利权)人：生物传感器国际集团有限公司，
类型：发明
国别省市：VG[英属维尔京群岛]