治疗皮肤溃疡的方法技术

本申请提供了治疗皮肤溃疡的方法。所述方法特点为给患有皮肤溃疡或具有发展皮肤溃疡风险的患者施用含有Lp‑PLA2蛋白的活性或表达抑制剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
本申请为国际申请PCT/US2008/063239于2010年1月8日进入中国国家阶段、申请号为200880024065.2、专利技术名称为“治疗皮肤溃疡的方法”的分案申请。
总的来说，本专利技术的实施方案涉及使用抑制Lp-PLA2蛋白的表达和/或活性的药剂，治疗和/或预防皮肤溃疡的方法。
技术介绍
脂蛋白结合的磷脂酶A2(Lp-PLA2)，在本
中以前也被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF乙酰水解酶)，是参与脂蛋白脂类或磷脂水解的磷脂酶A2酶超家族的成员。它由几种在对损伤的全身性炎症应答中发挥重要作用的细胞所分泌，所述细胞包括淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞。在LDL向其氧化形式转化的过程中，Lp-PLA2负责水解氧化修饰的磷酯酰胆碱的sn-2酯，产生溶血磷脂酰胆碱和氧化修饰的脂肪酸。Lp-PLA2水解与氧化的LDL结合的截短的磷脂的sn2位置。结果，产生了两种炎性细胞寻靶介导物(homemediator)(非酯化脂肪酸(NEFA)和LYSOPC)。NEFA和LYSOPCs二者都是循环系统中单核细胞的化学吸引剂，在巨噬细胞的活化中发挥重要作用，增加氧化胁迫并影响T淋巴细胞的功能性和即时应答。在人类和猪中，Lp-PLA2通过脂蛋白B与LDL分子结合，一旦进入动脉壁后，氧化的LDL易受Lp-PLA2的水解。Lp-PLA2作用的这些产物都是循环系统中单核细胞的有力的化学吸引剂。因此，该酶被认为造成了带有胆固醇酯的细胞在动脉中的聚集，引起了与动脉粥样硬化的早期阶段相关的特征性的“脂纹(fattystreak)”，抑制Lp-PLA2酶可用于防止该指纹的沉积(通过抑制溶血磷脂酰胆碱的形成)，并可用于动脉粥样硬化的治疗。此外，已经提出Lp-PLA2在LDL氧化中发挥了直接的作用。这是由于Lp-PLA2作用的源自多不饱和脂肪酸的脂类过氧化物产物，有助于并增强了总体氧化过程。与这种想法一致的是，Lp-PLA2抑制剂抑制了LDL的氧化。因此，Lp-PLA2抑制剂可能在任何涉及与酶活性和/或激活的炎症应答相关的脂类过氧化的疾病中，具有广泛的应用，例如除了动脉粥样硬化和糖尿病这些病症之外，其它的病症例如类风湿性关节炎、心肌梗塞和再灌注损伤。皮肤是人体的最大器官。这指的是外表面，因为它覆盖了身体，表现出具有所有器官最大的表面积。此外，这也指的是重量，因为它的重量超过任何单独的内部器官，占体重的大约15％。对于普通成年人来说，皮肤的表面积在1.5-2.0平方米之间，大部分厚度在2-3mm之间。平均每平方英寸皮肤含有650个汗腺、20条血管、60,000个黑素细胞，以及超过1000个神经末梢。作为器官，皮肤是由多层上皮组织构成的外皮系统：表皮、真皮和防护其下的肌肉和器官的下皮。作为与环境的分界面，通过提供防水的、阻挡感染的层，它在针对病原体的防护中发挥了重要作用。它的其它主要功能是隔热和温度调控、感觉以及维生素D和B的合成。通过皮肤也可以实现尿素的少量分泌以及氧气和药物的吸收。因此，皮肤被认为是身体最重要的部分之一。当皮肤的完整性受到损害时，例如在擦伤或割伤时，上皮层的多个层发生了中断，因此局部丧失了皮肤的保护功能。人体引发了局部伤口愈合应答，主要目的在于封堵上皮的断点并防止病原体侵入。伤口愈合应答涉及增加流向伤口的血液，动员大量免疫细胞(吞噬细胞的巨噬细胞)和炎性应答以清除任何病原体和细胞碎片，向伤口位点调集成纤维细胞并分泌细胞外基质，以及通过再生真皮和表皮层封住伤口。有时，由于各种医学状况和/或重复的创伤及其组合，该伤口愈合应答受到破坏或阻碍，使得伤口在皮肤中保持为开放的疮口或溃疡。这种开放的疮口易受周围区域的病原体的感染。皮肤溃疡可以从感染和异常炎症增大而来。脓(死亡的免疫细胞、皮肤细胞和感染因子)积累在皮肤溃疡的孔腔中，形成了脓肿。大多数身体部分中的脓肿很少自身愈合，因此在第一次察觉脓肿时需要进行及时的医学关注。由于皮肤是对抗我们周围环境中任何病原体的第一道防线，因此患有慢性溃疡意味着非常严重和危险的医学状况，需要进行及时和积极的治疗，如果不能及时解决问题，可能导致可怕的后果，例如坏疽、由于截肢导致的失去附肢、败血症，甚至死亡。慢性皮肤伤口在患有糖尿病、循环系统疾病、癌症、免疫系统疾病、神经疾病或因活动能力受限而受困于轮椅或卧床的人群中，是非常常见的问题。活动能力受限可以源自受伤或疾病导致的瘫痪，或者出生时的缺陷例如脑性麻痹和脊柱裂。慢性皮肤溃疡是著名演员ChristopherReeve死亡的主要原因，他在一次骑马事故中瘫痪。皮肤溃疡的流行程度在四肢麻痹患者中可以高达60％，在由于股骨骨折入院的老年患者中高达66％(参见健康护理政策与研究局的“临床实践准则”第3期(\TheAgencyforHealthCarePolicyandResearch\ClinicalPracticeGuidelineNumber3)，AHCPRPub.No.92-0047)。对于糖尿病患者来说，有15％在其一生中将发生至少一次对感染高度易感的皮肤溃疡。事实上，每年进行的糖尿病截肢中有85％是从溃疡开始的(GloverJ.L.等，1997,Adv.WoundCare10:33-38)。据估计，仅仅在美国，就有5-7百万人患有慢性皮肤溃疡(PetrieN等，2003,SurgicalClinicsofNorthAmerica83(3):194-9)。在美国，每年用于慢性伤口的总的直接花费，包括伤口诊断和外科手术过程、药物、伤口闭合装置以及医院和医生的费用，合计约为200亿美元(FrykbergR等，2000,JFootAnkleSurg39(5Suppl):l-60；HardingK等，2002,BMJ324(7330):160-3)。慢性溃疡的间接花费，例如误工时间和生活质量的损失，没有包含在该估算值中，并且难以定量，但是可以想象是非常巨大的。当前的慢性伤口处理包括药物、例如抗细菌和抗真菌药物、溶解血栓的药剂或疏通血栓的药剂例如组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)，使用压迫绷带，生物工程化的皮肤代用品(培养的表皮同种异体移植物)，电刺激，高级药物投送系统例如基于离子电渗透的透过真皮投送系统，组织修复物质例如血小板衍生的和自体生长因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(G-MCSF)和间质聚糖(mesoglycan)的投送，负压伤口疗法和超声。然而，尽管存在着治疗和促进慢性皮肤溃疡愈合的多学科方法，进行了积极的感染处理并改善血液循环，但慢性皮肤溃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1‑(N‑(2‑(二乙基氨基)乙基)‑N‑(4‑(4‑三氟甲基苯基)苯甲基)‑氨基羰基甲基)‑2‑(4‑氟苯甲基)硫代‑5,6‑三亚甲基嘧啶‑4‑酮或SB480848或其可药用的盐或酯用于制备在对象中治疗和/或预防皮肤溃疡的药物的应用，其中所述对象患有或有风险患有皮肤溃疡。

【技术特征摘要】
2007.05.11 US 60/928,7591.1-(N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)-氨基羰基甲基)-2-
(4-氟苯甲基)硫代-5,6-三亚甲基嘧啶-4-酮或SB480848或其可药用的盐或酯用于制备在
对象中治疗和/或预防皮肤溃疡的药物的应用，其中所述对象患有或有风险患有皮肤溃疡。
2.N-(2-二乙基氨基乙基)-2-[2-(2-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-氧-4,5,6,7-四氢-环戊
并嘧啶-1-基]-N-(4'-三氟甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·维莱恩斯基，达米尔·哈马姆德齐克，哈里拉·普罗夫卡，
申请(专利权)人：宾夕法尼亚大学理事会，
类型：发明
国别省市：美国;US