本发明专利技术涉及抗肿瘤药物技术领域，具体公开了TLR7激动剂与酪氨酸激酶抑制剂联用在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的TLR7激动剂具有式(Ⅰ)所示的结构；所述的酪氨酸激酶抑制剂为拉帕替尼，具有(II)所示的结构。实施例中的实验结果表明TLR7激动剂联合拉帕替尼治疗小鼠乳腺癌模型呈现了显著的协同治疗效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗肿瘤药物
，具体涉及TLR7激动剂与酪氨酸激酶抑制剂联 用在肿瘤治疗中的应用。
技术介绍
肿瘤治疗不仅是世界性的难题，同时也是医学界面临的一项重大挑战。临床中应 用的肿瘤治疗主要是去除肿瘤固体块，通过外科手术、物理治疗和化学治疗。物理治疗和化 学治疗在杀伤大量癌细胞的同时，也使得机体的正常细胞大量被杀伤，且严重破坏免疫系 统，这让患者抗癌能力大大降低，剩余的耐药性癌细胞会变得更加疯狂增殖，且有继发性的 可能。同时放、化疗不仅会给患者带来巨大痛苦，还会引起一系列的毒副反应。这些传统 的治疗方法，在肿瘤治疗历史上具有重要的作用，但随着科学飞速发展，其局限性也日渐凸 显，对于新的肿瘤诊疗方法的探求迫在眉睫。 最近，在对肿瘤发病机制的深入了解中促进了一种新的治疗方案，如肿瘤免疫治 疗联合靶向药物治疗。肿瘤免疫治疗分为三种类型：非特异性免疫疗法、主动免疫疗法及被 动免疫疗法，机理都是一种通过增强和激发机体的免疫功能，来达到杀灭和控制肿瘤细胞 的免疫疗法。但是，对于晚期实体肿瘤疗效来说，单纯的免疫疗法的治疗方式可行性存在异 议，因为其只能清除少量、离散的肿瘤细胞。而靶向药物治疗是通过与肿瘤发生、发展过程 中的特定分子靶点的作用来阻止肿瘤细胞的生长。但肿瘤容易出现耐药变异，导致疾病逐 渐进展。免疫治疗是刺激宿主的免疫反应，达到长期的肿瘤抑制，而靶向治疗是抑制维持肿 瘤生长的至关重要的分子通路。因此，两者联合十分有可能有效的改善临床结果。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中抗肿瘤药物治疗的不足，提 供TLR7激动剂与酪氨酸激酶抑制剂联用在肿瘤治疗中的应用。 本专利技术所要解决的技术问题，通过以下技术方案予以实现： 本专利技术提供一种TLR7激动剂与酪氨酸激酶抑制剂联用在肿瘤治疗中的应用，所 述的TLR7激动剂具有式（I)所述的结构；所述的酪氨酸激酶抑制剂为拉帕替尼，具有 (Π)所示的结构：：.'〇· 本专利技术专利技术人通过反复摸索和大量实验，令人惊奇地发现，将式（I)所示的TLR7 激动剂与拉帕替尼联用，具有很好的协同抗肿瘤作用。 所述的拉帕替尼（Lapatinib，LA)，中文名称为二对甲苯磺酸，中文别名为 N-(3-氯-4-((3-氟苯基）甲氧基）苯基）-6-(5-(((2-(甲磺酰基）乙基）氨基）甲 基）-2_呋喃基）-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐。所述的拉帕替尼的结构式如式（II)所示。 本专利技术还提供一种TLR7激动剂与酪氨酸酶抑制剂联用在治疗肿瘤中的应用，所 述的酪氨酸酶抑制剂为拉帕替尼，所述的TLR7激动剂具有式（I)所示的结构。 本专利技术还提供一种TLR7激动剂与酪氨酸激酶抑制剂联用作为NF-κB信号通路激 活剂的应用，所述的酪氨酸激酶抑制剂为拉帕替尼，所述的TLR7激动剂具有式（I)所示 的结构。 本专利技术还提供一种TLR7激动剂在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的TLR7激动剂 具有式（I)所示的结构。其作用机理为激活细胞内的受体TLR7,进而触发下游的免疫反 应。 本专利技术再提供一种抗肿瘤药物组合物，所述的组合物含有TLR7激动剂和酪氨酸 激酶抑制剂，所述的酪氨酸激酶抑制剂为拉帕替尼，所述的TLR7激动剂具有式（I)所示 的结构。 优选地，在所述的抗肿瘤药物组合物中，TLR7激动剂与拉帕替尼的质量比为1~ 100:1 ~100〇 进一步优选地，TLR7激动剂与拉帕替尼的质量比为1~50:1~50。 更进一步优选地，，TLR7激动剂与拉帕替尼的质量比为1~25:1~25。 最优选地，TLR7激动剂与拉帕替尼的质量比为1:10~25。 优选地所述的抗肿瘤药物组合物，还包含可接受的药用载体，制成各种药学上可 接受的制剂。 优选地，所述的肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、视网膜母细胞 瘤、食管癌、大肠癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、脑瘤、子宫颈癌、肉瘤、前列腺瘤、膀胱瘤、网状 内皮组织瘤、Wilm氏瘤、星细胞瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、肾癌、或头颈癌。【附图说明】 图1为TLR7激动剂（T7)与两种TKI(拉帕替尼，LA、舒尼替尼，Suni)联合治疗小 鼠肿瘤的效果图。（*表示Ρ〈〇· 05, **表示0· 05〈ρ〈0· 01) 图2为TLR7激动剂（Τ7)与两种TKI(拉帕替尼，LA、舒尼替尼，Suni)联合刺激小 鼠脾淋巴细胞诱导TLR7蛋白水平表达变化和NF-κB信号通路的胞浆中P65、IκΒα及胞 核中Ρ65蛋白水平表达变化图。【具体实施方式】 以下结合具体实施例来进一步解释本专利技术，但实施例对本专利技术不做任何形式的限 定。 实施例1TLR7激动剂与酪氨酸激酶抑制剂联合的抗肿瘤实验 (1)实验动物及其饲养 雌性4周龄Balb/c近交系小鼠（体重16±20g)，购自广东省实验动物中心。实验 过程中，小鼠饲养于深圳大学医学部SPF级动物房。 (2)构建小鼠乳腺癌模型 1)取对数期生长的4T1细胞，用0. 25%胰酶消化细胞，加入10%FBS的完全培养 基终止消化，然后用完全培养基制成细胞悬液，调整细胞浓度为2X106个/ml。 2)取30只健康Babl/c纯系小鼠，雌性，4周龄，体重（16±20g)，将2X105个 (0.lml) 4T1小鼠乳腺癌细胞皮下注射接种于每只小鼠大腿部位，3-5天全部小鼠可触及皮 下结节，1周左右肿瘤长至时认200mm3为模型成功，开始抑瘤实验。 (3)小鼠随机分组，抑瘤实验开始 将30只小鼠随机分组，每组5只。实验动物组：1)T7联合拉帕替尼组：T7, 5mg/kg/3天、拉帕替尼，40mg/kg/天；2)T7联合舒尼替尼组：T7,5mg/kg/3天、舒尼替尼，10mg/ kg/2 天；3)阴性对照组：0·lml/PBS/ 天；4)T7 组：5mg/kg/3 天；5)拉帕替尼组：40mg/kg/ 天；6)舒尼替尼组：10mg/kg/2天。（上述T7是本专利技术式I所示TLR7激动剂的简称，下同）。 抑瘤实验开始时，所有动物给予自由饮食、饮水，每天观察动物活动、毛发、其他一 般状况及瘤大小。 实验结果：随着抑瘤实验的进行后，开始时小鼠活动状态基本无明显变化，肿瘤多 为圆形或椭圆形，大小均一，后期药物干预后肿瘤开始逐渐不规则，且大小不一，其中对照 组肿瘤体积增长最为迅速，抑瘤结果如（图1)所示，发现所有治疗组中T7联合拉帕替尼组 的肿瘤大小为最有疗效组（差异有统计学意义，P〈〇. 05)，比其单药组肿瘤小很多，呈现了 显著的协同治疗效果，而T7联合舒尼替尼组的肿瘤比其单药组肿瘤大，呈现拮抗的治疗效 果。 实施例2WeSternblot检测TLR7激动剂与酪氨酸激酶抑制剂联合刺激小鼠免疫 细胞后当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
TLR7激动剂与酪氨酸激酶抑制剂联用在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的TLR7激动剂具有式(Ⅰ)所示的结构；所述的酪氨酸激酶抑制剂为拉帕替尼，具有(II)所示的结构：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：靳广毅，高宁宁，王竹林，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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