本发明专利技术属于医药技术领域,具体地，涉及一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法。所述的药物组合物为冻干粉制剂,本发明专利技术所述的药物组合物中头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的质量比为4:1。首先将他唑巴坦精制，然后用精制的他唑巴坦与碳酸氢钠制备他唑巴坦钠，最后将头孢哌酮钠与上述制备的他唑巴坦钠混匀，制成冻干粉。本发明专利技术的药物组合物与市售的同类产品相比，其溶解性好，颜色浅，有关物质低，聚合物含量小，不良反应发生率低。并且本发明专利技术制备的药物组合物中有效成分稳定，长期保存，有效成分降解少，杂质含量低，其产品的质量性能较好，保证了患者的用药安全。
【技术实现步骤摘要】
一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备方法
本专利技术属于医药
,具体地，涉及一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物。
技术介绍
随着抗生素的广泛使用，细菌耐药性的产生已成为严重影响临床疗效的重要因素，细菌对于抗菌药物产生耐药性存在多种机制，其中细菌产生β-内酰胺酶是其对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的一个重要机制，近些年来产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌株的增多越来越引起人们的重视。为使临床上有效的抗生素能继续发挥作用，在β-内酰胺酶抗生素基础上加入β-内酰胺酶抑制剂是一个有效的方法。目前应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂主要有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等，研究结果表明他唑巴坦对产β-内酰胺酶菌株，尤其是产超广谱β-内酰胺酶菌株的抑酶作用强于克拉维酸和舒巴坦。头孢哌酮/他唑巴坦4:1复方制剂显示了极好的增效作用，优于8:1复方制剂。其4:1复方制剂对临床分离的产β-内酰胺酶菌株如大肠埃希菌和肺炎克雷白菌增效作用可达32～64倍，对产诱导酶的肠杆菌属细菌可增效2～4倍，对非发酵革兰阴性杆菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌增效2～8倍不等。与目前同类复方制剂比较，对产ESBLs菌株的抗菌活性远优于头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，对产诱导酶菌株抗菌活性略优或与之基本一致。本项临床试验的最低抑菌浓度(MIC)试验结果、药敏试验结果亦说明头孢哌酮与他唑巴坦联合应用的抗菌作用优于头孢哌酮，对部分革兰阴性细菌抗菌作用优于头孢哌酮/舒巴坦。注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的适应症仅用于治疗由对头孢哌酮单药耐药、对本品敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的中、重度感染。在用于治疗由对头孢哌酮单药敏感菌与对头孢哌酮单药耐药、对本品敏感的产β-内酰胺酶菌引起的混合感染时，不需要加用其它抗生素。下呼吸道感染：由产β-内酰胺酶的铜绿假单胞菌、肺炎链球菌和其它链球菌、肺炎克雷伯菌和其它克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等敏感菌所致的肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、肺脓肿和其他肺部感染。泌尿生殖系统感染：由产β-内酰胺酶的大肠埃希菌、变形杆菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、葡萄球菌属等敏感菌所致的急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、复杂性尿路感染、子宫内膜炎、淋病和其它生殖道感染。腹腔、盆腔感染：由产β-内酰胺酶的肠杆菌属细菌、大肠埃希菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌属、拟杆菌消化链球菌、梭状芽胞杆菌所致的腹膜炎，胆囊炎，胆管炎和其他腹腔内感染、盆腔炎等。其他感染：对以上产β-内酰胺酶的革兰阳性菌和革兰阴性菌所致的败血症，脑膜炎双球菌和流感嗜血杆菌所致的脑膜炎、重症皮肤和软组织感染。中国专利CN103120692A公开了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物的制备方法，该专利通过将头孢哌酮钠和他唑巴坦钠粉碎，控制其粒度在一定的范围内，另外还需要将生产操作过程中的环境相对湿度控制在45％以内。众所周知，将物料进行粉碎过筛，需要花费大量的时间，而且混合不均匀，控制相对湿度在较低的范围，对生产车间环境的要求更高，从而增加生产成本。中国专利CN101348493A公开了一种制备高纯度头孢哌酮钠与高纯度他唑巴坦钠复方粉针剂的方法，该冻干粉针剂的生产需要按照特定合成及精制工艺制备的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠作为原料，限制了该制剂的大规模生产，同时在转晶过程使用N,N二甲基甲酰胺和丙酮等有机溶剂，容易引入杂质，给临床治疗带来安全隐患。中国专利CN1868478A公开了一种注射用头孢哌酮钠和他唑巴坦钠复方制剂，该复方制剂由头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组成，其中，头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的重量比为4:1。虽然本专利提出了直接采用他唑巴坦与碳酸氢钠制备他唑巴坦钠，再进行冷冻干燥，制成冻干粉，但是制备工艺粗糙，制备的他唑巴坦钠杂质含量高，最后直接与头孢哌酮钠混合，混合不均匀，并且最后制成的药物组合物稳定性差，溶液颜色深，用药不安全。中国专利CN101632677A公开了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备工艺。该药物组合物包括头孢哌酮、他唑巴坦钠、碳酸氢纳，三者的重量比为：8:2:1.52-1.68，该药物组合物有效降低制备过程中聚合物的产生，防止了分装过程中因高温而产生的聚合物及其他杂质，同时还减少活性成分在制备过程中的氧化。但是长期储存仍存在有效成分降解，杂质含量高的问题，所以存在用药不安全的问题。其次，头孢哌酮钠制剂在使用过程中也可产生有关物质，当用葡糖糖注射液稀释时，如果PH偏低，则会析出不溶性头孢哌酮酸；头孢哌酮钠制剂在放置和使用等过程中还可发生聚合反应，产生多种聚合物，一般，溶液状态下，PH越高、固态状态下含水量越大，聚合物产生的越多.有关物质的存在不仅影响药物的纯度,还可使药物安全性下降,因此有关物质的控制是提高药物安全性和有效性的重要方面。目前，常规的方法就是将他唑巴坦钠与头孢哌酮钠进行直接混合，但是现有技术的制备工艺放大生产之后，冻干粉复溶之后的溶液仍存在浑浊，可见异物不合格的现象，还存在着溶解性差、颜色较深、长期储存稳定性很差，有关物质偏高、聚合物含量较大及不良反应发生率高等问题。鉴于此问题，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术提供了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法。该方法制备的药物组合物具有溶解性好、颜色浅、有关物质低、稳定性好，聚合物含量小及不良反应发生率低等优势，让患者在临床使用上更加安全，疗效更加可靠。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术所述的一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方药物组合物，该复方药物组合物为注射剂，所述的药物组合物所述的药物组合物由以下重量份的组分制成：头孢哌酮钠4重量份他唑巴坦钠1重量份这里，所述头孢哌酮钠的重量份是以游离的头孢哌酮重量份计算的，所述他唑巴坦钠的重量份是以游离的他唑巴坦重量份计算的。所述头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方药物组合物的制备方法如下：(1)他唑巴坦的精制将处方量的他唑巴坦加入反应釜中，加水，开启搅拌和冷却装置，待温度达到0-5℃时，加入碳酸氢钠，调PH为5.7-6.4，反应液中加入适量中性氧化铝，搅拌30分钟，过滤，滤液于0-5℃用浓盐酸中和至PH至1.0-2.0，析出大量白色结晶，继续搅拌2小时，过滤，用0-5℃的注射用水洗涤滤饼，滤饼于45℃左右真空干燥，即得精制的他唑巴坦。(2)他唑巴坦钠的制备将注射用水加入反应釜中，向水中通入氮气，加入步骤(1)中精制的他唑巴坦，开启搅拌装置和冷却装置，滴加碳酸氢钠混悬液，保持反应温度为7℃-12℃，待药液PH在6.5-7.0稳定后，加入料液体积0.05-0.08％(w/v)的活性炭混悬液，脱色，药液经钛棒过滤器除炭，微孔滤膜过滤，滤液待用。(3)头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物的制备按处方量取市售的头孢哌酮钠溶于200kg的注射用水中，加入至步骤(2)制备的滤液中，加入0.01％焦亚硫酸钠，混匀，加入料液体积0.04-0.09％(w/v)的中性氧化铝,搅拌10min，经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制得头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物。所述的步骤(3)中的冷冻干燥按以下步骤进行：操作冻干机使板层温度下降到-40℃，保持2.5小时，确保冻干盘中的药液冻结；冻干机后箱冷凝器降温，待本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方药物组合物，该复方药物组合物为注射剂，其特征在于所述的药物组合物由以下重量份的组分制成：头孢哌酮钠 4重量份他唑巴坦钠 1重量份其中，所述头孢哌酮钠的重量份是以游离的头孢哌酮重量份计算的，所述他唑巴坦钠的重量份是以游离的他唑巴坦重量份计算的。
【技术特征摘要】
1.一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠复方药物组合物的制备方法，该复方药物组合物为注射剂，所述的药物组合物由以下重量份的组分制成：头孢哌酮钠4重量份他唑巴坦钠1重量份其中，所述头孢哌酮钠的重量份是以游离的头孢哌酮重量份计算的，所述他唑巴坦钠的重量份是以游离的他唑巴坦重量份计算的；其特征在于：所述药物组合物的制备方法包括以下步骤：（1）他唑巴坦的精制将处方量的他唑巴坦加入反应釜中，加水，开启搅拌和冷却装置，待温度达到0-5℃时，加入碳酸氢钠，调PH为5.7-6.4，反应液中加入适量中性氧化铝，搅拌30分钟，过滤，滤液于0-5℃用浓盐酸中和至PH至1.0-2.0，析出大量白色结晶，继续搅拌2小时，过滤，用0-5℃的注射用水洗涤滤饼，滤饼于45℃真空干燥，即得精制的他唑巴坦；（2）他唑巴坦钠的制备将注射用水加入反应釜中，向水中通入氮气，加入步骤（1）中精制的他唑巴坦，开启搅拌装置和冷却装置，滴加碳酸氢钠混悬液，保持反应温度为7℃-10℃，待药液PH在6.5-7.0稳定后，加入料液体积0.05-0.08%（w/v）的活性炭混悬液，脱色，药液经钛棒过滤器除炭，微孔滤...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱峰，王玉娟，李锦云，
申请(专利权)人：海南通用三洋药业有限公司，
类型：发明
国别省市：海南;66
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