药物洗脱性心血管支架制造技术

一种药物洗脱性心血管支架，由支架、涂覆在支架上的包覆有药物的采用可生物降解材料制成的可生物降解层构成，其特征在于，可生物降解材料包括乙交酯、Ｌ－丙交酯或ε－己内酯的均聚物或共聚物中的一种及其与多官能团氨基酸的共聚物；包覆药物的可生物降解材料为一种可生物降解高分子接枝肝素。在支架植入后，抗再狭窄药物释放，充分抑制内膜增生，肝素的持续稳定存在，能防止急性、亚急性血栓的发生，同时能促进损伤血管壁的愈合，防止晚期血栓的发生，与传统的肝素支架相比，克服了肝素不耐体液冲刷，以及化学结合过程中引入有毒物质的缺陷。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药用支架，特别涉及一种用于心血管的能释放治疗药物、同时促进损伤血管壁愈合的球囊扩张式支架。
技术介绍
1964年Dotter和Judkings(Dotter CT，Jukines MP.Tranaluminal treatmantof arteriosclerotic obstruction，1964，30654)提出了经皮腔内血管成形术的概念，并假设使用硅橡胶或塑料来支撑血管，以保持血管腔内血流通畅，1987年，Sigwart(Sigwart U，et al.Intravascular stents to prevent occlusionand restenosis after tranaluminal angioplasty.N Engl J Med，1987；316701)等首次将血管内金属支架用于冠状动脉，为治疗血管堵塞性疾病提供了很好的途径。理想的支架应具备以下的特征(1)较好的生物相容性最小的促凝作用，植入后不易发生凝血反应和血栓，不易引起血管壁的炎症反应和内膜增生；(2)易定位性；(3)具有较好的柔韧性，易推到病变部位；(4)易扩张，支撑力强并有机械耐用性。冠状动脉粥样硬化性心脏病是心脏血管疾病死亡的重要原因之一，尽管急诊血管重建技术、经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)]挽救了大量濒死的病人，但CABG及PTCA后的血管再狭窄发生率仍然很高(PTCA后再狭窄率为40％)，其主要源于内膜、中膜增生及血管壁结构几何重构所综合作用，冠脉支架的出现及应用明显减少了PTCA后的血管再狭窄发生率，然而支架的临床应用受制于下列几个因素1)亚急性血栓形成(3-10天)；2)晚期(半年左右)的支架内再狭窄(发生率约20％左右)；3)迟发性血栓。专利EP132060公开了一种球囊扩张式不锈钢支架，目前，该球囊扩张不锈钢支架已能满足上述后三者条件，但亚急性血栓和远期支架内再狭窄是球囊扩张不锈钢支架的两大并发症。为解决上述难题，人们不断设计推出新型支架来改善支架的生物学特性，药物洗脱性支架就是其中一种。人体耐药剂量太低，在靶部位难以达到有效浓度，这可能是全身用药不能奏效的原因。而通过支架将有效药物运至动脉损伤处，将有利于并发症的治疗。美国专利U.S.6,231,600为防止支架植入后的支架内再狭窄及血栓的发生，设计了一种多涂层支架工艺第一层由聚合物、抗再狭窄药(紫杉醇)及交联剂(乙烯亚胺)组成，第二层为抗凝血的药物肝素，两层之间通过交联剂键合。但该专利披露的制备技术较为复杂，并引入了有害物质(乙烯亚胺)，不利于推广使用。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是公开一种药物洗脱性心血管支架，以克服现有技术存在的亚急性血栓和远期再狭窄以及制备技术较为复杂，并引入了有害物质(乙烯亚胺)，不利于推广使用的缺陷，满足人们的需求。本专利技术的技术方案本专利技术的药物洗脱性心血管支架由支架、涂覆在支架上的包覆有药物的采用可生物降解材料制成的可生物降解层构成。所说的支架优选球囊扩张支架，可由不锈钢或可生物降解的材料制成。可生物降解材料包括乙交酯(glycolic acid，GA)、L-丙交酯(L-lactic acid，LLA)或ε-己内酯(caprolactone，CL)的均聚物或共聚物中的一种及其与多官能团氨基酸的共聚物。该材料的制备方法为一现有技术，其制备方法可参阅文献(Makromol.Chem.1987，1881809-1814)所公开的方法。包覆药物的可生物降解材料为一种可生物降解高分子接枝肝素，其制备方法为一现有技术，可参阅专利(WO 03/042277A1)所公开的方法。所说的药物为具有抗再狭窄功能的药物，包括大黄或大黄素与雷帕霉素、更生霉素、环孢素A或紫杉醇中的一种或一种以上。按照本专利技术的优选的技术方案，涂覆在支架上的可生物降解层中，具有抗再狭窄功能的药物的重量百分比含量为5～80％；含量过高，则将产生涂膜的破裂，过低，则造成再狭窄抑制能力的下降，同时将增加涂层厚度，引起涂层质量的下降；肝素钠的重量百分比含量为0.002～50％；含量过高，则引起与材料与药物相容性的冲突，过低，则难以抑制材料降解所诱发的炎症反应。如采用L-丙交酯∶乙交酯∶ε-己内酯的均聚物时，其优选的重量比为L-丙交酯∶乙交酯∶ε-己内酯＝1∶10～90∶5～10。大黄素是中药大黄的提取高纯度成分，属蒽醌类衍生物，是体内活性成分之一，具有多种药理作用，以往研究发现大黄素能抑制体外培养的兔主动脉SMC的增殖。Jayasuriya等首先发现大黄素是酪氨酸激酶p56lck的强烈抑制剂，为其进一步在临床应用提供实验依据，我们进一步在体外细胞实验研究大黄素对血管平滑肌细胞周期及cyclinD1的影响，发现大黄素在抑制平滑肌细胞增殖的过程中通过下调cyclin D1表达，阻滞了细胞周期的进程。目前的资料表明大黄素的确有抑制细胞生长的作用，有可能促进细胞死亡，有可能促进细胞凋亡，也有可能抑制细胞于特定周期。我们的1、2和3月的动物体内实验发现大黄素支架有抑制内膜增殖的作用，但对内皮细胞的再生影响极小。雷帕霉素、更生霉素、环孢素A或紫杉醇目前已证实能降低内膜增殖。但其抑制内膜的再内皮化同样显著。基于上述研究，我们考虑两种或两种以上药物的混合，能协同增强抗细胞增殖，但可显著降低雷帕霉素等现有药物的副作用。结果发现，“鸡尾酒”药物支架在3月的猪冠脉研究中抑制再狭窄作用显著，同时再内皮化效果更佳。上述的药物洗脱性心血管支架是这样制备的(1)首先按照专利EP132060公开的技术制备球囊扩张不锈钢支架，或按照美国专利U.S.5670161专利公开的技术制备可生物降解材料支架；(2)将支架浸渍于具有抗再狭窄功能的药物、包覆药物的可生物降解层材料及溶剂组成的混合体系中，或采用具有抗再狭窄功能的药物、包覆药物的可生物降解层材料及溶剂组成的混合体系进行喷涂，所说的溶剂为能够溶解药物和包覆药物的可生物降解层材料，包括氯仿、酒精、甲醇、二氯乙烷、四氢呋喃、丙酮或碳酸二甲酯中的一种及其混合物；(3)支架干燥后，即获得本专利技术的药物洗脱性心血管支架。按照本专利技术，支架可以预先刻蚀，再涂层，也可涂好后再刻蚀。术语“刻蚀”指的是激光精确切割。将“鸡尾酒”药物支架置入动物体后，动物均健康存活；支架术后即刻及随访造影发现支架血管管腔通畅。所有支架无中膜出血和变薄，无支架的贴壁不良和动脉瘤形成；扫描电镜发现药物支架的表面均有新生内膜覆盖，血管腔面再内皮化完全；支架段血管的组织形态定量分析结果示，裸支架组和药物洗脱支架组的外膜面积无显著差异(P＝0.556)，提示两组血管直径相似。两组损伤积分无统计学差异(P＝0.148)；内膜厚度为97.2±43.3um和64.0±22.0um(P＝0.017)，药物支架组较裸支架减少34.2％；内膜面积为114535.7±50081.8um2和80292.6±29345.1um2(P＝0.036)，药物组减少29.9％；中膜面积为94124.8±11510.7um2和104757.2±28602.6um2(P＝0.163)，表明该支架抑制再狭窄作用显著，同时再内皮化效果更佳。采用红外光谱分析，同植入二个月的结果相比，支架表层以及支架表层本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物洗脱性心血管支架，由支架、涂覆在支架上的包覆有药物的采用可生物降解材料制成的可生物降解层构成，其特征在于，可生物降解材料包括乙交酯、Ｌ－丙交酯或ε－己内酯的均聚物或共聚物中的一种及其与多官能团氨基酸的共聚物；包覆药物的可生物降解材料为一种可生物降解高分子接枝肝素。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：葛均波，王克强，刘学波，王耀先，赵燕超，饶炬，程树军，
申请(专利权)人：程树军，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]