含有牛磺酸的腹膜透析液制造技术

一种中性的腹膜透析液，其含有牛磺酸作为葡萄糖的替代品以作为渗透剂，其表现出提高的稳定性。特别需要指出的是，该腹膜透析液含有电解质，碱化剂以及牛磺酸化合物。牛磺酸化合物的优选含量为０．０１至５ｗ／ｖ％。本发明专利技术所述的腹膜透析液表现出良好的生物相容性，其使得在糖尿病患者体内血糖浓度有效地得到控制而且并不会使腹膜损伤。更进一步，本发明专利技术所述的腹膜透析液可以一种单一稳定溶液的形式提供并且是以单室容器形式提供。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于腹膜透析的灌注液制剂，其包括用于连续流动式腹膜透析(CAPD)的腹膜透析液。
技术介绍
腹膜透析是一种被设计为帮助患者在肾衰竭末期通过腹膜处理废物并以此保持体液中的各种成分的平衡的过程。腹膜透析通过使用已知的腹膜透析液溶液来进行。这种溶液的一个例子就是用于CAPD而设计的一种灌注液。比较典型的CAPD灌注液包含有电解质例如氯化钠，氯化钙，以及氯化镁，也有乳酸盐或者碳酸氢盐用作碱化剂。其同时含有葡萄糖用作渗透剂，其用作保持灌注液的高渗性，并由此保证灌注液的超滤作用。葡萄糖因为其较易在体内代谢且能有效地去除水分而且并不昂贵而长期被用作灌注液中的渗透剂以建立预期的渗透压。然而较高的葡萄糖浓度对机体以及其新陈代谢的潜在影响现在已愈来愈得到人们的重视。例如，一个正在遭受着腹膜透析的患者的腹膜会经常暴露于高葡萄糖浓度的溶液中。这样，经过长时期的透析腹膜将最终变质并逐渐丧失其去水的功能。在一些案例中，终止治疗只是唯一的选择，此外，通过腹膜进入血液的大量的葡萄糖，会提高血液的葡萄糖浓度，这不仅将会使得糖尿病性肾病变患者血糖浓度难以控制而且将会导致非糖尿病患者得高胰岛素血症。高血糖浓度也会伴随着高血脂症。尽管腹膜透析液具有理想的近似于生理学pH值的6.0以上的中性pH值，在渗透液的生产和存储过程中葡萄糖倾向于在中性或弱碱性pH值范围内分解。结果，葡萄糖的pH值会随着时间的推移降低，导致溶液着色或提高分解物例如5-羟甲基糠醛(5-HMF)，甲酸以及醛的量。不仅仅是这些分解产物的细胞毒素，同时据报道其可以加速高级糖基化末端产品(AGE)的形成，其怀疑涉及于淀粉样变性病或其他并发症的发生发展，出于此原因，腹膜透析液一般被设计为弱酸性pH，然而这样其刺激了腹膜并加速了其恶化。为了解决上述问题，一种技术其使用具有两个分离室的容器以至于葡萄糖可被分别从促使其分解的成份中得到储藏，而另一种技术其提供一种小体积但高浓度的葡萄糖溶液(参见，例如，日本专利公开出版物，特开平Hei 3-195561，日本专利公开出版物，特开平2000-51348，JapaneseNational Publication No.Hei 7-500992，以及国际专利公开号WO99/09953)。这些技术都使用到了两个分离室的容器，但是却是很复杂因为其需要通过移去一个分离器或打开一个CLIP而使得两种组份的混合。同样，该技术还涉及到高葡萄糖浓度溶液的使用以及高葡萄糖浓度溶液对机体以及代谢的无法预测的影响的问题。同时，更多的努力已被投入以发现一种葡萄糖的替代品其可以用作理想的渗透剂。在几种迄今已被指出的潜在的替代品中氨基酸以及多肽，其分别描述于日本专利3065352以及日本专利公开出版物Hei 7-504351。这些技术的一个缺点是血液尿素氮(BUN)水平倾向于升高。同样，氨基酸和多肽也很昂贵，且在一些病例中，在这些技术中与使用葡萄糖相比较仅有小部分体积的水被移出。另一种类型的显示于日本专利出版物1824784，2120679，以及2106222中的腹膜透析液用到了葡萄糖聚合物或其类似物。尽管以很小的数量，这些聚合物通过机体被吸收以及聚合物以及其分解产物在机体中的累积导致一严重的问题例如变态反应。因此，本专利技术的一个目的就是通过提供一稳定的中性的含有葡萄糖以外的物质用作渗透剂的腹膜透析液来解决传统技术所带来的问题。为了找到一种能解决上述问题的方法，本专利技术者发现，通过使用牛磺酸化合物用作葡萄糖的替代物作为渗透剂而提供一种稳定的中性的腹膜透析液，该发现最终导致本专利技术者完成本专利技术。正如上所用到的，术语″牛磺酸化合物″包括，除牛磺酸自身以外，任一牛磺酸的前体例如次牛磺酸以及硫代牛磺酸。牛磺酸，也称为2-氨基乙磺酸，其用作渗透剂可以帮助细胞保持预期的渗透平衡以抵抗在肾脏尿浓度中由尿素和电介质所产生的高渗性的胞外环境。牛磺酸在体内很丰富且能在体内从甲硫氨酸通过半胱氨酸合成。已经有一些报道表明牛磺酸在遭受CAPD的患者体内是被抑制的且牛磺酸在这些患者血浆以及肌肉中的浓度保持很低。这表明含有牛磺酸化合物的溶液可以作为一有效的腹膜透析液其对机体以及其代谢有很小的影响。专利技术公开本专利技术提供了(1)一种含有牛磺酸化合物以及电解质和碱化剂的腹膜透析液；(2)如上述(1)所述的腹膜透析液，其特征在于牛磺酸化合物的含量是0.01至5w/v％；(3)如上述(1)所述的腹膜透析液，其特征在于牛磺酸化合物的含量是0.01至3.5w/v％；(4)如上述(1)所述的腹膜透析液，其特征在于牛磺酸化合物的含量是0.01至1.5w/v％；(5)如上述(1)所述的腹膜透析液，其特征在于碱化剂是乳酸盐，柠檬酸盐，或碳酸氢盐，且电解质是钠离子，钙离子，镁离子或者氯离子；(6)如上述(1)或(5)所述的腹膜透析液，其具有的渗透压是280至680mOsm；(7)如上述(1)或(5)所述的腹膜透析液，其具有的渗透压是280至510mOsm；(8)如上述(1)至(7)所述的腹膜透析液，其特征在于在使用时pH值被调整至6.0至7.5；(9)如(1)至(8)所述的腹膜透析液，其在单室容器中提供；(10)一种腹膜透析液，其含有0.01至5w/v％的牛磺酸，25至45mEq/L的乳酸钠，80至150mEq/L的钠离子，0至3mEq/L的钾离子，0.5至5mEq/L的钙离子，0.1至2.0mEq/L的镁离子，80至110mEq/L的氯离子，以及0至4w/v％的葡萄糖且在使用时具有pH6.0至7.5；(11)如上述(10)所述的腹膜透析液，其特征在于牛磺酸化合物的含量是0.01至3.5w/v％；(12)如上述(10)所述的腹膜透析液，其特征在于牛磺酸化合物的含量是0.01至1.5w/v％； (13)一种腹膜透析液，其含有0.01至5w/v％的牛磺酸，25至45mEq/L的乳酸钠，80至150mEq/L的钠离子，0至3mEq/L的钾离子，0.5至5mEq/L的钙离子，0.1至2.0mEq/L的镁离子以及80至110mEq/L的氯离子且具有pH值6.0至7.5；(14)如上述(13)所述的腹膜透析液，其特征在于牛磺酸化合物的含量是0.01至3.5w/v％；(15)且上述(13)所述的腹膜透析液，其特征在于牛磺酸化合物的含量是0.01至1.5w/v％。附图说明图1显示了本专利技术实施例4的结果。专利技术的最佳实施方案本专利技术的一个特征在于牛磺酸化合物被加入至腹膜透析液用作渗透剂。牛磺酸，一种两性离子，当溶于水时表现出一种中性pH值并且可以缓冲pH值的变化。出于此原因，在灭菌和储藏阶段牛磺酸可被用于稳定腹膜透析液的pH值。更进一步，牛磺酸在灭菌过程中比葡萄糖更稳定，其是有利的，因为通过使用牛磺酸，中性的腹膜透析液可被用作可存储于单室容器中的单一溶液，本专利技术同样利用了一个牛磺酸生理活性的优势其可以提高肝脏以及循环系统的功能，提高脂类代谢并促使利尿。优选地，牛磺酸化合物用作渗透剂的量是从0.01至5w/v％，更优选从0.1至3.5w/v％，且更进一步优选从0.5至1.5w/v％。牛磺酸的量如果是低于0.01w/v％将对建立起足够的渗透压是不够的，而如果牛磺酸的量如果是大于5w/v％其结果是太高的渗透压，其将导致腹膜本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种腹膜透析液，其含有牛磺酸化合物以及电解质及碱化剂。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐中孜，若林真希，佐野幸弘，
申请(专利权)人：株式会社JMS，佐中孜，
类型：发明
国别省市：JP[日本]