一种表面固定牛磺酸配基的多孔膜材料、制备方法及其在血脂吸附分离中的应用技术

本发明专利技术旨在提供一种表面固定牛磺酸吸附配基的多孔膜载体材料、制备方法及其应用。该聚合物多孔膜载体材料是以平均孔径为０．０５～１００μｍ的医用聚合物无纺布为出发原材料，通过［６０］↑Ｃｏγ－射线共辐照接枝共聚丙烯酸表面改性后，进一步在所得多孔膜的基础上，借助１－（３－二甲氨基丙基）－３－乙基碳二亚胺（ＥＤＣ）活化的羧基与生物相容性牛磺酸吸附配基的共价偶联，制备表面固定有通过脂蛋白与配基静电相互作用增强选择性吸附分离效果的多孔膜载体材料。本发明专利技术所提供的相关制备方法简便、安全、有效、易于大规模推广生产。并且所得吸附载体材料血液相容性良好，可以应用作为血浆脂质成分的吸附分离、临床高血脂症病人的血液动态灌流净化以及废弃血浆分离再生利用辅助材料。

【技术实现步骤摘要】

该专利技术提供了一种新型表面固定牛磺酸吸附配基的聚合物多孔膜载体材料、制备方法及其在血浆脂质成份吸附、分离中的应用。本专利技术所提供的聚合物多孔膜材料涉及临床高血脂症患者血液净化灌流治疗应用中的血浆脂质成份选择性吸附分离载体介质材料，属于生物医用材料以及医疗器械辅助材料领域。该专利技术所涉及的一种新型表面固定牛磺酸吸附配基的聚合物多孔膜载体材料，是由不同平均孔径尺寸的医用等级聚合物无纺布为制备原材料，经过60Coγ-射线共辐照接枝共聚合丙烯酸改性以及后续表面偶联固定牛磺酸吸附功能配基等系列制备过程得到。
技术介绍
当前心脑血管系统疾病已经成为威胁人类健康最重要的三大主要疾病之一，据统计全球每年有800～1000万人死于心血管相关疾病。2006年发布的《中国心血管病报告2005》揭示目前我国每年死于心血管系统相关疾病的人数已达300万，累计已占所有临床疾病所导致患者死亡人数的45％左右。进一步分析发现这些死亡的病例导致死亡的直接诱因绝大部分是高血脂症伴生的动脉硬化。临床医学研究表明，高脂血症是诱发动脉硬化乃至冠心病和心肌梗塞的重要病理因素。同时，研究发现临床冠心病与患者血浆脂质成份中低密度脂蛋白(LDL)异常、浓度过高存在密切相关。通过临床治疗降低患者血浆脂质成份中过高的低密度脂蛋白(LDL)浓度能够显著改善心脑血管系统的血液流变性。因此，美国国家胆固醇教育计划最新指南指出，降低血浆脂质成份中过高的低密度脂蛋白(LDL)浓度已成为有效降低冠心病发病率的重要预防措施。特别是对于在临床治疗中，单纯通过患者的膳食控制或者药物治疗难以取得明显效果的严重遗传性高胆固醇血脂症患者，如何开发更为有效的降低血浆有害脂质成份的临床治疗方法显得非常紧迫。最近几十年来的临床医学与生物医疗器械技术的研究发展表明，研究、开发血液相容性良好、血浆脂质成份吸附选择性优异、水基介质中稳定、易于在血液净化器械中使用并且制造成本低的净化生物材料成为主要技术发展方向。为了快速降低高血脂症患者血液中过高的低密度脂蛋白(LDL)浓度，血液净化技术发展早期经常采用血浆交换(Plasma Exchange)与双重滤过法(Double-Filtration Plasma Pheresis)。在此基础上，后来继续发展出现了免疫吸附(Immuno Adsorption)、肝素诱导沉淀法(HELP)等新的临床医学治疗方法。但是在血液净化实际应用中发现可能诱导患者的免疫反应以及严重的过敏反应，带来临床治疗风险，同时存在净化过程操作复杂、净化载体材料与相关辅助器械制造成本过高等问题。目前在临床上较为成熟广泛应用的是磺化葡聚糖纤维素吸附法，然而依然存在吸附分离载体材料纤维素微珠强度低、耐压不足、临床治疗费用昂贵等现实缺点，促使生物材料研究者继续研究探索新的吸附分离载体材料和相关配套器械。作为重要的血液净化载体材料，最为广泛应用的是高分子凝胶体系、表面改性聚合物微球体系以及多孔聚合物纤维体系，相比较利用多孔膜吸附分离的技术报道不多。美国专利报道了系列经过聚丙烯酸表面改性制备微孔纤维聚砜膜吸附分离低密度脂蛋白(LDL)的吸附载体材料以及相关应用。但是上述专利所提供的微孔纤维聚砜膜的制备过程复杂，制备条件要求高，并且制备过程中需要大量使用有机溶剂。同时，为了更好地表面固定丙烯酸，制备过程中需要加入致孔剂，这些可能导致血浆灌流净化应用中产生意外不良反应。日本专利报道了采用涤纶(PET)无纺布为原材料，通过后续高能电子射线辐射，在无纺布表面接枝共聚合丙烯酸，继续借助一定长度的手臂试剂偶联对血浆脂质成份低密度脂蛋白(LDL)具有特异性亲和力的活性分子，如某些短链的寡肽、葡聚糖硫酸酯等，从而最终制备得到系列低密度脂蛋白(LDL)的吸附剂。上述血液净化吸附分离材料尽管动态灌流吸附实验结果良好，但制备所采用的高能电子辐射设备昂贵，并且表面接枝共聚合丙烯酸的接枝率偏低，亲和性吸附配基的合成以及在无纺布表面的偶联固定反应过程复杂，因此距离作为临床血液净化材料的实际应用要求存在较大差距。另一方面，牛磺酸是目前已知的一种生物相容性好的天然化合物，是由半胱氨酸衍生的β-氨基磺酸(结构式为HSO3CH2CH2NH2)，广泛存在于人体及哺乳动物组织细胞内，对维持人和动物正常的生理功能具有重要意义。近年来，国内外围绕牛磺酸防治心血管疾病已经开展了广泛的研究，已经初步证明它具有临床降血脂的效果。作为人体必需的氨基酸，牛磺酸生理毒性小、价格低、无抗原性、可以人工合成，因此国内已经报道将其应用于制备治疗高血脂症的吸附剂，探讨了交联聚乙烯醇水凝胶表面接枝牛磺酸后对低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯(TC)的吸附性能。研究发现牛磺酸作为吸附配基对LDL、TC具有较好的选择性吸附能力。另外，上述制备过程需要使用二甲基亚砜等有机溶剂，制备所得凝胶载体中是否残留有毒有机溶剂等问题有待临床进一步考查。专利技术的内容本专利技术的目的是提供一种新型表面固定牛磺酸吸附配基的聚合物多孔膜材料，以应用于血液净化动态灌流中选择性地吸附、分离低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)以及过高的总胆固醇(TC)与甘油三酯(TG)。本专利技术还将提供上述新型表面固定牛磺酸吸附配基的聚合物多孔膜材料的制备方法。以水不溶性、生物稳定性良好的系列平均孔径的医用等级聚合物无纺布为原材料，通过60Coγ-射线共辐照接枝共聚丙烯酸表面导入亲水性、负电性羧基官能团以后，进一步通过1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)催化的化学偶联牛磺酸吸附配基的反应，最终制备得到具有负电性羧基官能团以及牛磺酸配基的血浆脂质成份吸附、分离多孔载体材料。本专利技术的另一目的是提供上述新型表面固定牛磺酸吸附配基的聚合物多孔膜材料的用途，应用于血液净化动态灌流中选择性地吸附、分离血浆有害脂质成份低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)以及过高的总胆固醇(TC)与甘油三酯(TG)。本专利技术所提供的表面固定牛磺酸吸附配基的聚合物多孔膜材料的吸附机制在于综合利用基于低密度脂蛋白(LDL)生物结构模型的静电吸引力(即LDL的表面正电性载脂蛋白B结构部分与多孔吸附载体材料的负电性羧基以及磺酸基)，也就是偶联的牛磺酸吸附配基的磺酸根以及聚合物多孔膜载体剩余的负电性羧基基团能够促进吸附载体与LDL载脂蛋白B所带正电荷的静电相互吸引作用，提高综合吸附分离能力以及多种脂蛋白(高密度脂蛋白HDL、低密度脂蛋白LDL、极低密度脂蛋白VLDL)的吸附选择性。由于本专利技术所提供的一种新型血浆脂质成份吸附分离多孔膜材料载体制备中采用的丙烯酸与牛磺酸配基已经被大量实验证明具有良好生物相容性、血液相容性及血浆脂质成份选择性结合亲和力，并且采用了比较便利的60Coγ-射线共辐照接枝共聚合改性技术。因此，本专利技术将提供一种新型生物安全、血浆脂质成份高效分离、生物相容性良好、制造成本价廉的载体材料。本专利技术提供的新型载体材料将有可能应用于由于血浆脂质成份如低密度脂蛋白LDL等异常偏高所诱发的冠心病、动脉粥样硬化等临床患者的血液净化治疗。根据本专利技术所提供的一种表面固定牛磺酸配基的多孔膜材料、制备方法及其在血脂吸附分离中的应用。本专利技术的表面固定牛磺酸吸附配基的多孔膜载体材本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种表面固定牛磺酸配基的聚合物多孔膜材料，其特征在于所述多孔膜载体材料是一种经过［６０］↑Ｃｏγ－射线共辐照接枝共聚丙烯酸的表面亲水改性的水不溶性医用聚合物无纺布，再经表面共价偶联固定牛磺酸吸附配基而获得的表面固定牛磺酸吸附配基的多孔膜材料。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曹阿民，侯小东，张涛，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]