重组CREG蛋白抑制高血压血管重塑的医药用途制造技术

本发明专利技术涉及E1A激活基因阻遏子(CREG)蛋白的用途，具体涉及CREG蛋白在制备用于预防和/或治疗高血压和/或高血压性血管重塑的药物中的用途。本发明专利技术还涉及表达CREG蛋白的重组载体或重组细胞在制备用于预防和/或治疗高血压和/或高血压性血管重塑的药物中的用途。本发明专利技术还涉及含有CREG蛋白、表达CREG蛋白的重组载体或重组细胞、或者能够抑制CREG蛋白表达下调的制剂的组合物，以及含有检测CREG蛋白表达水平的试剂的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及E1A激活基因阻遏子(CREG)蛋白的医药用途，具体涉及CREG蛋白用于制备对高血压和/或高血压性血管重塑具有明确抑制作用的药物的用途。本专利技术还涉及表达CREG蛋白的重组载体或重组细胞在制备用于预防和/或治疗高血压和/或高血压性血管重塑的药物中的用途。本专利技术还涉及含有CREG蛋白、表达CREG蛋白的重组载体或重组细胞、或者能够抑制CREG蛋白表达下调的制剂的组合物，以及含有检测CREG蛋白表达水平的试剂的试剂盒。
技术介绍
高血压病以动脉血压升高为特征，是危害人类健康的主要疾病之一，我国人群目前的患病率高达18.8％，知晓率为30.6％，治疗率为24.7％，但平均控制率仅为6.1％。高血压血管重塑是指长期高血压环境下动脉血管结构和功能的适应性改变，是高血压病的一种显著性病理特征，也是导致高血压许多机体并发症如动脉粥样硬化，脑卒中及心、肾功能衰竭的主要原因之一。近年来的研究发现，细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)合成增加是血管重塑过程中的关键环节，有充足的证据表明，血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells，VSMCs)和其他血管壁细胞(如血管外膜成纤维细胞，adventitialfibroblasts，AFs等)均参与其中。但遗憾的是，迄今为止，血管重塑形成机制尚不明确，目前的研究成果还没有形成有效的药物和器械以防止血管重塑的发生。肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)是肾脏和心血管功能的主要调节系统，包括血管紧张素(angiotensin,Ang)Ⅰ、AngⅡ、AngⅢ、AngⅣ、Ang1-7、血管紧张素转换酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)以及ACE2等多种成分。AngII作为RAS中重要的因子，可通过内分泌、旁分泌和自分泌等方式发挥其多重性生物功能，如诱导炎症反应、影响细胞增殖及迁移、促进ECM合成等。ACE2是2000年通过克隆技术新发现的与人类ACE相关的羧肽酶，可以降解AngⅡ产生具有血管舒张活性和抗增生作用的Ang1-7，提供一个与AngⅡ抗衡的系统，ACE2高表达于血管内皮细胞，但在产生ECM的关键细胞VSMCs和心脏成纤维细胞也有表达。E1A激活基因阻遏子(cellularrepressorofE1A-stimulatedgenes，CREG)是一个1998年发现的参与维持组织及细胞成熟分化稳态的重要调控因子(VealE,MolCellBiol,1998；18(9):5032-5041)。但目前尚没有CREG蛋白用于治疗高血压或抑制高血压血管重塑的报道。
技术实现思路
本专利技术通过大量实验证明，外源性AngⅡ诱导VSMCs中CREG基因表达下调，CREG基因表达下调加重AngⅡ诱导的血压升高和血管重塑，CREG基因过表达可通过上调ACE2表达对抗AngⅡ诱发的血压升高和血管重塑，外源性CREG蛋白可对抗AngⅡ诱导的血压升高和血管重塑，由此完成了本专利技术。本专利技术第一方面涉及E1A激活基因阻遏子(CREG)蛋白在制备用于预防和/或治疗高血压和/或高血压性血管重塑的药物中的用途。本专利技术第二方面涉及表达CREG蛋白的重组载体或重组细胞在制备用于预防和/或治疗高血压和/或高血压性血管重塑的药物中的用途；其中所述重组细胞含有表达CREG蛋白的重组载体，所述重组载体含有编码CREG蛋白的核苷酸序列。根据本专利技术第二方面任一项的用途，其中所述的重组载体为重组腺病毒载体。在本专利技术的实施方案中，在本专利技术的实施方案中，其中所述的重组腺病毒载体为人腺病毒5型Ad5-CREG，其于2008年1月2日保藏在中国典型培养物保藏中心(CCTCC，武汉,武汉大学)，保藏号为CCTCC－V200801。该保藏信息已在中国专利CN101475961A中公开。本专利技术还涉及能够抑制CREG蛋白表达下调的制剂在制备用于预防和/或治疗高血压和/或高血压性血管重塑的药物中的用途。在本专利技术中，所述能够抑制CREG蛋白表达下调的制剂例如包括能够和下调CREG蛋白表达水平的制剂结合以抑制该制剂功能的制剂。在本专利技术的实施方案中，所述能够抑制CREG蛋白表达下调的制剂例如为能够和AngⅡ结合以抑制AngⅡ功能的制剂。本专利技术还涉及检测CREG蛋白表达水平的试剂在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于诊断高血压和/或高血压性血管重塑。本专利技术还涉及组合物，其含有CREG蛋白、表达CREG蛋白的重组载体或重组细胞、或者能够抑制CREG蛋白表达下调的制剂，以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂，所述组合物用于预防和/或治疗高血压和/或高血压性血管重塑；其中所述重组细胞含有表达ACE2蛋白的重组载体，所述重组载体(例如重组腺病毒载体)含有编码ACE2蛋白的核苷酸序列。本专利技术还涉及试剂盒，其含有检测CREG蛋白表达水平的试剂，所述试剂盒用于诊断高血压和/或高血压性血管重塑。本专利技术还涉及血管紧张素Ⅱ用于下调组织/细胞(离体的或在体的)中CREG蛋白表达水平的用途。本专利技术还涉及CREG蛋白用于上调组织/细胞(离体的或在体的)中血管紧张素转化酶2表达水平的用途。在本专利技术中，所述CREG蛋白(即人E1A激活基因阻遏子蛋白，cellularrepressorofE1A-stimulatedgene)既包括具有完整序列的CREG蛋白，也包括具有CREG蛋白功能的只含有部分序列的CREG蛋白。在本专利技术的实施方案中，所述CREG蛋白的GenBank号为NP_003842.1。在本专利技术的实施方案中，所述CREG基因的GenBank号为NM_003581.2。在本专利技术的实施方案中，其中所述的重组腺病毒载体为人腺病毒5型Ad5－CREG，其于2008年1月2日保藏在中国典型培养物保藏中心(CCTCC，武汉,武汉大学)，保藏号为CCTCC－V200801。该保藏信息已在中国专利CN101475961A中公开。在本专利技术中，所述高血压是指收缩压≥140mmHg，和/或舒张压≥90mmHg。在本专利技术中，所述高血压性血管重塑是指长期高血压环境下动脉血管结构和功能的适应性改变，主要表现为血管平滑肌细胞增生、肥大，中膜增厚、胶原沉积、顺应性下降，是高血压病的一种显著性病理特征。在本专利技术中本文档来自技高网...

【技术保护点】
CREG蛋白在制备用于预防和/或治疗高血压和/或高血压性血管重塑的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.CREG蛋白在制备用于预防和/或治疗高血压和/或高血压性血
管重塑的药物中的用途。
2.表达CREG蛋白的重组载体或重组细胞在制备用于预防和/或
治疗高血压和/或高血压性血管重塑的药物中的用途；其中所述重组细
胞含有表达CREG蛋白的重组载体，所述重组载体含有编码CREG
蛋白的核苷酸序列。
3.权利要求2的用途，其中所述的重组载体为重组腺病毒载体。
4.能够抑制CREG蛋白表达下调的制剂在制备用于预防和/或治
疗高血压和/或高血压性血管重塑的药物中的用途。
5.检测CREG蛋白表达水平的试剂在制备试剂盒中的用途，所
述试剂盒用于诊断高血压和/或高血压性血管重塑。
6.组合物，其含有CREG蛋白、表达CREG蛋白的重组载体或
重组细胞、或者能够抑制CREG蛋白表达下调的制剂，以及任选的药
学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩雅玲，李洋，闫承慧，田孝祥，刘海伟，张剑，邓捷，康建，
申请(专利权)人：中国人民解放军沈阳军区总医院，
类型：发明
国别省市：辽宁;21