SMAD7的治疗应用制造技术

本发明专利技术涉及SMAD7的治疗应用。具体地，本发明专利技术提供了用于治疗炎性和/或组织损伤病症的方法和组合物。特别地，描述了局部地或全身地递送到炎症和/或组织损伤部位的Smad7组合物的用途。另一些具体的实施方案涉及由放射和/或化学治疗引起的副作用(包括但不限于粘膜炎)的治疗或预防。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】SMAD7的治疗应用[00011本申请是申请号为201180051033.3的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申 请PCT/US2011/052499的中国国家阶段申请。 申请号为201180051033.3的中国专利申请要求2010年9月22日提交的美国临时申 请序列号61/385，445的优先权，其全部内容通过引用并入本文。 I.联邦资助研究本专利技术的实施方案的一部分由美国国立卫生研究院授予的资助号GM70966支持。 美国政府享有本专利技术的某些权利。 N.
本专利技术一般地涉及肿瘤和癌症治疗、炎性疾病及慢性伤口愈合领域。更特别地，本 专利技术涉及用于治疗炎性疾病、慢性伤口愈合/溃疡和由化学治疗和放射治疗以及军人/工 人/安全员/救援人员过度暴露于放射所引起的副作用的方法和组合物。在某些实施方案 中，副作用可包括口腔粘膜炎、肠粘膜炎和骨髓衰竭。在一些具体的实施方案中，提供了 Smad7(mothersagainstdecapentaplegic-7)蛋白组合物预防或治疗上述适应症的用途。 NI.
技术介绍
炎症是生物体去除损伤性刺激和起始愈合过程的保护性尝试。没有炎症，伤口和 感染永远不会愈合。类似地，组织的进展性破坏将危害生物体的存活。但是，慢性炎症也可 引起多种疾病，例如花粉热、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、银肩病甚至癌症(例如，胆囊 癌），而急性炎症可通过对急性刺激的过度应答而引起损伤。因此，炎症通常受到机体的密 切调节。 如上所述，炎症可分为急性或慢性。急性炎症是机体对有害刺激的初始应答，并且 是通过血浆和白细胞(特别是粒细胞)从血液到受损组织增加的移动实现的。一系列生物化 学事件传播炎性应答并使其成熟，涉及局部血管系统、免疫系统和受损组织内的多种细胞。 持久的炎症(称为慢性炎症）引起存在于炎症部位的细胞类型的进展性改变，并且特征在于 组织在炎性过程中同时破坏和愈合。急性炎症在组织损伤后数秒至数分钟之内开始。损伤可以是纯物理损伤，或者其 可涉及免疫应答的活化。发生3个主要过程：（a)由血管(小动脉)扩张引起增加的血流供应 该区；（b)毛细血管增加的渗透性使得流体和血液蛋白质移动进入间质空间；以及(c)嗜中 性粒细胞（以及可能少许巨噬细胞)迀移出小静脉并进入间质空间。 -种特定类型的炎性损伤源于治疗剂的使用，许多治疗剂旨在于患病组织或器官 中产生炎症，但不幸的是，它们很少能够特异性地靶向那些区域。例如，超过80%的口腔癌 患者采用放射治疗来治疗，而这些个体中的至少75 %将发生口腔粘膜炎。口腔粘膜炎还发 生于接受造血干细胞移植的患者和需要放射治疗和/或化学治疗的其它癌症患者中，并且 通常是放射治疗最严重的并发症。严重的口腔粘膜炎极其疼痛，并且不利于经口摄取。患有 口腔粘膜炎的对象通常需要长期疼痛药物治疗以缓解该病症的症状。除炎症之外，化学和 放射诱导的DNA损伤和细胞死亡二者也引起骨髓衰竭，导致死亡。这只是两个实例，如果更 好地调节，不仅可以显著节省医疗保健花费，还可以在相当大程度上防止痛苦、患者的功能 丧失、死亡。
技术实现思路
因此，根据本专利技术，提供了用于在对象中治疗炎性病症和/或组织损伤病症的方 法，其包括向所述对象提供治疗有效量的Smad7(mothersagainstdecapentaplegic homolog7)aSmad?可作为蛋白质、编码Smad7蛋白的表达载体（例如病毒载体或非病毒载 体)提供。组合物可包含与蛋白质转导结构域(PTD)融合的Smad7蛋白，并且所述Smad7蛋白 融合物还可包含防止Smad7在不存在活化剂时发挥功能的调节结构域，所述方法还包括提 供所述活化剂。Smad7可于贴剂(patch)上的制剂中、凝胶状组合物中、在微球中、在微珠中 或在其组合中提供。所述贴剂可包括生物可降解贴剂，例如藻酸聚合物(alginate)。Smad7可局部提供到受影响的区域或者全身提供。所述方法还可包括向所述对象 施用第二粘膜炎治疗，例如粘性2%利多卡因、小苏打溶液(bakingsodasolution)、盐水 溶液、ΒΑΧ溶液(利多卡因、苯海拉明、山梨醇和胃能达(Mylanta))、i3胡萝卜素、生育酚、激光 照射、硝酸银、米索前列醇(misoprostol)、甲酰四氢叶酸（leucovorin)、全身性角质形成细 胞生长因子、己酮可可碱(pentoxifylline)、别嘌呤醇、全身性硫糖铝、葡萄糖酸氯己定或 冷冻治疗。所述组合物可包含可检测标志物。所述炎性病症选自：粘膜炎、银肩病、自身免疫 病、慢性伤口、创伤(trauma)、化学治疗、放射治疗或细胞因子治疗。所述方法还可包括再次 向所述对象施用所述组合物。 在另一实施方案中，提供了用于在进行放射治疗和/或化学治疗的对象中治疗或 预防口腔粘膜炎的方法，其包括向所述对象提供治疗有效量的Smad7(mothers against decapentaplegic homolog 7)cSmad?可作为蛋白质、编码Smad7蛋白的表达载体(例如病毒 载体或非病毒载体)提供。组合物可包含与蛋白质转导结构域(PTD)融合的Smad7蛋白，并且 所述Smad7蛋白融合物还可包含防止Smad7在不存在活化剂时发挥功能的调节结构域，所述 方法还包括提供所述活化剂。Smad7可于贴剂上的制剂中、在凝胶组合物中、在微球中、在微 珠中或在其组合中提供。贴剂可包括生物可降解贴剂，例如藻酸聚合物。Smad7可局部提供到受影响的区域或者全身提供。所述方法还可包括向所述对象 施用第二粘膜炎治疗，例如粘性2 %利多卡因、小苏打溶液、盐水溶液、ΒΑΧ溶液(利多卡因、 苯海拉明、山梨醇和胃能达）、β胡萝卜素、生育酚、激光照射、硝酸银、米索前列醇、甲酰四氢 叶酸、全身性角质形成细胞生长因子、己酮可可碱、别嘌呤醇、全身性硫糖铝、葡萄糖酸氯己 定或冷冻治疗。所述对象可包括具有移植物的对象、患癌症的对象或患需要放射治疗之病 症的对象，所述对象患癌症时所述癌症选自：口腔癌、结肠癌、乳腺癌、头颈癌、胰腺癌和用 上半身放射或重复的化学治疗周期治疗的其它癌症。所述对象可以已接受上半身放射。该 方法还可包括再次向所述对象施用所述组合物。 在又一实施方案中，提供了用于在对象中治疗口腔粘膜炎的药盒，其包含：（a) Smad7试剂组合物；和(b)递送系统。所述试剂可包括Smad7蛋白，其任选地与蛋白质转导结 构域(PTD)融合，和/或任选地与防止Smad7在不存在活化剂时发挥功能的调节结构域融合， 并且所述药盒还包含所述活化剂。所述试剂可以是Smad7表达载体，例如病毒表达载体或非 病毒表达载体。所述递送系统可包括凝胶、油膏或贴剂递送系统。所述组合物可以是冻干 的。所述药盒还可包含可药用缓冲剂、溶剂或稀释剂。 一些实施方案涉及在患有或被怀疑发生口腔粘膜炎或银肩病的对象中上调TGF-β 和/或NF-κΒ抑制分子。在某些实施方案中，本文的组合物和方法涉及对对象诱导Smad7 (mothersagainstdecapentaplegichomolog7)基因或蛋白水平或者引入Smad7组合物以 治疗患有本文所公开之病症的对象。另一些实施方案涉及在有此治疗需要的对象本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含融合蛋白或编码其的核酸的组合物在制备用于治疗或预防伤口的药物中的用途，其中所述融合蛋白包含与蛋白质转导结构域(PTD)融合的Smad7蛋白，并且其中所述融合蛋白易位至核。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：王晓京，优素福·里法利，张庆红，
申请(专利权)人：科罗拉多大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US