酶递送系统、制备方法和用途技术方案

本发明专利技术涉及包封的消化酶制剂以及含有该制剂的酶递送系统和药物组合物。本发明专利技术还涉及该系统、药物组合物和制剂的制备方法和用以治疗患有ADD、ADHD、孤独症、囊性纤维化及其他行为和神经疾病的人的用途。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】[00011 本申请是申请日为2010年4月13日、申请号为201080021271.5、专利技术名称为"酶递 送系统、制备方法和用途"的专利技术专利申请的分案申请。 相关申请的交叉引用 本申请根据美国35U. S. C. §120要求于2009年4月13日提交的序列号No. 12/386， 051的优先权，其以引用方式全部合并于此。
本专利技术总体涉及包衣的消化酶/胰酶制剂、含有该制剂的药物组合物和酶递送系 统，及其制备、使用方法，以及在治疗患有对酶治疗敏感的神经或行为疾病或病症的个体中 的控制递送方法。
技术介绍
消化酶由唾液腺、胃中的腺、胰腺和小肠中的腺产生。例如，由胰腺产生并分泌入 胃和小肠中的消化酶有助于消化。由胰腺产生的消化酶分泌入PH为约5到6的十二指肠或小 肠上段，且该酶有助于消化食物组分，包括碳水化合物、脂质、蛋白质和核酸。然而，当经口 给予消化酶时，所述酶暴露于PH约1-2的胃内的高酸性环境以及暴露于使酶变性和降解的 胃蛋白酶。 给予哺乳动物消化酶以治疗由影响胰腺的病症(例如胰腺炎和胰酶缺陷）而引起 的酶缺陷。给予人类的胰酶通常来源于猪。酶制剂的生产商也为用于需要施用脂肪酶的患 有囊性纤维化的个体的脂肪酶组合物使用肠溶包衣。用于递送脂肪酶的制剂使用例如包含 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、二甲基硅油1 〇〇〇和邻苯二甲酸二丁酯的肠溶包衣。用于包覆敏感的生物活性物质的某些方法已经被描述了。Narayanaswamy等的美 国专利No. 6，261，613公开了可包含包被在β底涂层(prime)形式的脂肪（即，具有块状对称 性(bIocky symmetry)的甘油三酯晶体)的壳中的酵母颗粒。包衣材料还可以包含例如在氢 化植物油中发现的乳化剂。然而，所述包衣仅允许在约40°C到约50°C的有限温度范围内释 放酵母。Pacifico等的美国专利No.6，251，478 Bl公开了包封在脂质材料中的某些敏感物 质，包括某些生物活性化合物。
技术介绍
部分中的描述不应被视为承认这种公开构成本专利技术的现有技术。 专利技术简述 本专利技术涉及包衣的消化酶制剂，以及包含包衣的消化酶制剂的药物组合物和酶递 送系统，其可用于治疗患有孤独症、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纤维化、其他神经和行为疾 病或病症的个体。本专利技术的包衣和包封的消化酶制剂允许向患有对消化酶治疗敏感的神经 和行为疾病和病症的患者受控地递送具有增加的稳定性和增强的施用性能的酶。 在一些方面，本专利技术涉及包衣和/或包封的胰酶/消化酶制剂，其包括含有消化酶 和/或胰酶的核心及含有可乳化脂质的包衣。所述核心包含用于有效治疗患者病症的量的 胰酶/消化酶，所述病症例如可以是神经系统障碍，例如孤独症、ADD、ADHD、CF和帕金森氏 病，或可以给予有效量胰酶/消化酶的其他疾病。特别地，所述包衣保护胰酶/消化酶免受去 稳定因素例如溶剂、热、光、水分及其他环境因素的影响。当所述复合物暴露于溶剂时，所述 包衣还提供胰酶/消化酶的控制释放。此外，在本专利技术的一个方面，本专利技术的包衣消化酶制 剂具有消化酶颗粒的改善的倾倒性能(pour properties)、改善的味道和气味。 本专利技术也涉及用于在患有帕金森氏病、ADD、ADHD、孤独症和囊性纤维化及其他行 为或神经病症和疾病的个体中施用酶的酶和脂质的特定混合物。所述包衣的消化酶制剂可 用于在选定的传送时间或在人胃肠道的选定的位置获得释放。在一个方面中，本专利技术涉及 控制释放的酶制剂。 另一个方面中，本专利技术涉及包衣的消化酶制剂，包含(a)含有消化酶颗粒的核心， 其中所述酶以颗粒的约5重量％到90重量％的量存在;和(b)含有可乳化脂质的包衣，其中 所述包衣连续地包覆核心，且所述可乳化脂质在暴露于溶剂时乳化。 另一个方面中，本专利技术涉及含有治疗有效量的包封的酶制剂的药物组合物，所述 酶制剂包含(a)含有用于有效治疗患有孤独症、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纤维化或对酶 治疗敏感的其他神经病症或行为障碍的受试者的量的胰酶或消化酶的核心；和(b)含有可 乳化脂质的包衣。 又另一方面中，本专利技术涉及包含具有颗粒的包封酶制剂的酶递送系统，所述颗粒 包含：（a)包含胰酶或消化酶的核心，其中所述酶以颗粒的约5重量％到95重量％的量存在； 和(b)用于提供酶的受控释放的总体均匀的包衣，所述包衣包含可乳化脂质。在一个方面 中，所述酶递送系统的包封的酶制剂颗粒是不可雾化的。 在某些方面中，本专利技术的酶制备方法产生包衣的酶制剂，其特征在于例如受控的 释放速率、雾化减少和更安全的给药、具有通过喷淋（sprinkle)/扁囊递送方法给药的能 力、改善的流动特性、增加的贮存期和贮存能力以及本文描述的其他性质。在其他方面中， 包衣的酶制剂具有改善的倾倒性能，这有助于制备和包装过程，例如包装在药袋和扁囊中。 在一些方面中，本专利技术是基于令人惊讶的和意外的发现，即包含可乳化脂质包衣 和消化酶核心的特定的包衣消化酶制剂具有有利的释放和活性特征，并允许沿着胃肠道的 位点时间特异性的和/或位置特异性的靶向释放，从而治疗孤独症、ADD、ADHD、帕金森氏病 及对消化酶治疗敏感的其他神经或行为病症。在一些方面中，制备了所述包封的胰酶/消化 酶制剂以达到人胃肠(GI)道内的特定递送时间或特定区域。在其他方面中，可乳化脂质组 分是氢化大豆油，但可以是任何适当的脂质或脂质混合物 在一些方面中，本专利技术还涉及更稳定的酶制剂，其对抗环境影响从而减少例如酶 的降解和/或变性。这使得将更准确剂量的酶制剂递送至治疗个体。在一些方面中，所述包 衣也可以在所述酶制剂与适当溶剂接触时产生乳化，而且同时令人惊异地提供酶在胃肠 (GI)系统中的受控释放。包衣在溶剂中的乳化性能允许酶受制地释放，优选在酶应用提供 最有效治疗的选定的胃肠道位置。 本专利技术也涉及通过消化酶的脂质包覆和/或包封制备酶制剂的方法。所述方法包 括提供可乳化脂质，并用所述脂质包覆筛选的胰酶/消化酶颗粒。所述消化酶占到包衣酶制 剂的5-95重量％。 另一方面中，如本文所述的，专利技术人意外地发现本专利技术的方法可用于制备包含用 单独的可乳化脂质或用脂质混合物包覆的消化酶和/或胰酶的包衣消化酶制剂，以在包封 制剂暴露于适当溶剂时实现受控的酶释放速率，增加胰酶/消化酶的释放。专利技术人发现，在 包封复合物暴露于溶剂例如水时，具有基本上由一种或多种单酸甘油酯组成的包衣的包封 胰酶/消化酶制剂显示出胰酶/消化酶的释放增加，而同时在0.1 N HCl中避免释放。 本专利技术还涉及用于施用酶制剂的方法。在一些方面中，所述方法包括施用作为包 衣制剂的胰酶/消化酶。在一些方面中，本专利技术涉及一种治疗方法，包括将至少两剂包含治 疗有效量的包封消化酶制剂的复合物给予患有孤独症、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纤维化 或需要消化酶治疗的其他行为或神经病症的受试者，其中所述消化酶制剂包含含有消化酶 的核心和含有可乳化脂质的包衣。受试者是否需要有效量消化酶的治疗的确定可以基于所 述受试者具有酶缺陷的确定。 此外，本专利技术涉及将酶制剂中不含或含有较少量赋形剂、载体、添加剂和/或增容 剂，和/或不需要使用或使用较少量溶剂的胰酶/消化酶复合物、制剂、酶递送组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
包封的消化酶制剂，包含(a)含有消化酶颗粒的核心；和(b)含有可乳化脂质的包衣，其中所述包衣连续地包覆核心，且所述可乳化脂质在暴露于溶剂时乳化，其中所述酶在制剂中以颗粒的约5重量％到95重量％的量存在。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·法伦，M·海尔，
申请(专利权)人：柯尔马克有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US