【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉引用本申请要求于2013年3月13日提交的澳大利亚临时专利申请2013900858、于2013年9月25日提交的澳大利亚临时专利申请2013903696和于2013年12月24日提交的澳大利亚临时专利申请2013905101的优先权，所有这些通过交叉引用完全结合在本文中。
本专利技术涉及转基因动物模型。具体地，本专利技术涉及用于与TSPO-相关的正常生理学、疾病和病症相关的应用的转基因动物模型。专利技术背景易位蛋白(Translocatorprotein，TSPO)之前已知为外周苯二氮杂受体(peripheralbenzodiazepinereceptor，PBR)，其是一种主要定位在线粒体外膜上的18kDa膜蛋白，并且在整个体内广泛分布。其表达水平在不同的组织和器官中是不同的。特别地，健康的成年人脑实质中具有非常低水平的TSPO，而肾、肺和心脏表达高水平的TSPO，在腺体和产生类固醇的组织中甚至存在更高水平的TSPO。TSPO在从细菌到昆虫到哺...
【技术保护点】
一种转基因非人类动物，其包含具有至少一个非功能性内源性TSPO基因拷贝的细胞。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.13 AU 2013900858;2013.09.25 AU 2013903696;1.一种转基因非人类动物，其包含具有至少一个非功能性内源性
TSPO基因拷贝的细胞。
2.权利要求1的动物，其中所述细胞不包含功能性TSPO基因。
3.权利要求1或权利要求2的动物，其中所述非功能性TSPO基因
包含至少一个选自由缺失、插入、移码突变、重排或取代组成的组
的突变。
4.权利要求1-3中任一项的动物，其中所述突变是组成型的。
5.权利要求1-3中任一项的动物，其中所述突变是条件型的。
6.权利要求3-4中任一项的动物，其中所述突变包括所述TSPO基因
内的外显子1、2、3和/或4的全部或部分的缺失。
7.权利要求3-5中任一项的动物，其中所述突变包括所述TSPO基因
内的外显子2和/或3的全部或部分的缺失。
8.前述权利要求中任一项的动物，其中所述动物选自果蝇属
(Drosophila)、蛭纲(Hirudinea)、鼠科(Murine)或鲤科(Cyprinidae)。
9.权利要求8的动物，其中所述动物是小鼠。
10.权利要求1-9中任一项的动物的后代。
11.由权利要求9的小鼠与下述杂交产生的后代：pKZ1小鼠，Brca2
纯合型小鼠，Tg(CAT)(+/+)小鼠，A-T突变的杂合型/纯合型小鼠，Csbm/m
小鼠，胰岛素类生长因子1杂合型和纯合型小鼠，P53杂合型和纯合型
小鼠，辐射敏感性和耐受性转基因小鼠，精神分裂症DISC1敲除小鼠，
精神分裂症神经调节蛋白1敲除小鼠，基因工程模型肿瘤小鼠，神经炎
症模型小鼠，阿尔茨海默病模型小鼠，帕金森病模型小鼠，或胰岛素耐受
性和易感饮食诱导的肥胖的具有2型脱碘酶基因靶向缺失(D2KO)的小
鼠。
12.用于鉴定用于治疗受试者中TSPO-相关的疾病或病症的化合物的
方法，所述方法包括给权利要求1-9中任一项的非人类动物或权利要求10
或权利要求11的后代施用候选化合物，并且评估所述候选化合物对所述
非人类动物的表型的影响。
13.用于鉴定用于治疗受试者中TSPO-相关的疾病或病症的化合物的
方法，所述方法包括给权利要求1-9中任一项的非人类动物或权利要求10
或权利要求11的后代施用候选化合物，并且评估所述候选化合物对可能
存在于所述非人类动物中的TSPO-相关的基因产物或任意TSPO基因
产物的表达水平的影响。
14.用于筛选用于治疗受试者中TSPO-相关的疾病或病症的候选化
合物的结合特异性或选择性的方法，所述方法包括给权利要求1-9中任一
项的试验非人类动物，或权利要求10或权利要求11的后代和同种的野生
型非人类动物，施用候选化合物，并且将所述候选化合物对可能存在于
所述野生型非人类动物中的TSPO-相关的基因产物或任意TSPO基因
产物的结合特异性或选择性，与所述候选化合物对可能存在于所述试
验非人类动物中的TSPO-相关的基因产物或任意TSPO基因产物的结
合特异性或选择性进行比较。
15.权利要求1-9中任一项的动物或权利要求10或权利要求11的后
代，其用于鉴定用于治疗受试者中TSPO-相关的疾病或病症的化合物。
16.权利要求1-9中任一项的动物或权利要求10或权利要求11的后
代，其用于筛选用于治疗受试者中TSPO-相关的疾病或病症的候选化合物
的结合特异性或选择性。
17.权利要求1-9中任一项的动物或权利要求10或权利要求11的后
代，其用于诊断受试者中TSPO-相关的疾病或病症。
18.来源于权利要求1-9中任一项的动物或权利要求10或权利要求
11的后代的细胞、组织或无限增殖化细胞系。
19.权利要求18的细胞、组织或无限增殖化细胞系作为检测生物样
品中的TSPO基因产物的阴性对照的应用。
20.权利要求18的细胞、组织或无限增殖化细胞系作为检测来自患
有或怀疑患有TSPO-相关的疾病或病症的受试者的生物样品中的TSPO
基因产物的阴性对照的应用。
21.权利要求18的细胞、组织或无限增殖化细胞系用于诊断受试者
中TSPO-相关的疾病或病症的应用。
22.权利要求18的细胞、组织或无限增殖化细胞系，其用于鉴定用
\t于治疗受试者中TSPO-相关的疾病或病症的化合物。
23.权利要求18的细胞、组织或无限增殖化细胞系，其用于筛选用
于治疗受试者中TSPO-相关的疾病或病症的候选化合物的结合特异性或
选择性。
24.权利要求8的细胞、组织或无限增殖化细胞系，其用于诊断受试
者中TSPO-相关的疾病或病症。
25.用于鉴定用于治疗TSPO-相关的疾病或病症的化合物的方法，所
述方法包括将权利要求18的细胞、组织或无限增殖化细胞系暴露于候选
化合物，并且评估所述候选化合物对所述细胞、组织或无限增殖化细胞系
的表型的影响。
26.用于鉴定用于治疗受试者中TSPO-相关的疾病或病症的化合物
的方法，所述方法包括将权利要求18的细胞、组织或无限增殖化细胞系
暴露于候选化合物，并且评估所述候选化合物对可能存在于所述细胞、组
织或无限增殖化细胞系中的TSPO-相关的基因产物或任意TSPO基因产
物的表达水平的影响。
27.用于筛选用于治疗受试者中TSPO-相关的疾病或病症的候选化
合物的结合特异性或选择性的方法，所述方法包括将野生型细胞、野生型
组织或野生型无限增殖化细胞系与权利要求18的细胞或无限增殖化细胞
系暴露于候选化合物，并且将所述候选化合物针对可能存在于所述野生型
细胞、野生型组织或野生型无限增殖化细胞系中的TSPO-相关的基因产物
或任意TSPO基因产物的结合特异性或选择性与所述候选化合
物针对可能存在于权利要求18所述的细胞、组织或无限增殖
化细胞系中的TSPO-相关的基因产物或任意TSPO基因产物的结合
特异性或选择性进行比较。
28.权利要求12-14或25-27中任一项的方法，其中所述TSPO-相关
的疾病或病症选自由下述组成的组：癌症，神经炎症，阿尔茨海默病，帕
金森病，癫痫，脑损伤，缺血-再灌损伤，行为或神经学或精神病学病症，
包括急性和慢性压力，焦虑性障碍，情绪障碍，和精神分裂症，周围神经
病，多发性硬化症，神经性疼痛，肥胖，糖尿病和恶病质。
29.权利要求15-17中任一项的动物或后代，其中所述TSPO-相关的
\t疾病或病症选自由下述组成的组：癌症，神经炎症，阿尔茨海默病，帕金
森病，癫痫，脑损伤，缺血-再灌损伤，行为或神经学或精神病学病症，
包括急性和慢性压力，焦虑性障碍，情绪障碍，和精神分裂症，周围神经
病，多发性硬化症，神经性疼痛，肥胖，糖尿病和恶病质。
30.权利要求20或权利要求21的应用，其中所述TSPO-相关的疾病
或病症选自由下述组成的组：癌症，神经炎症，阿尔茨海默病，帕金森病，
癫痫，脑损伤，缺血-再灌损伤，行为或神经学或精神病学病症，包括急
性和慢性压力，焦虑性障碍，情绪障碍，和精神分裂症，周围神经病，多
发性硬化症，神经性疼痛，肥胖，糖尿病和恶病质。
31.权利要求22-24中任一项的细胞、组织或无限增殖化细胞系，其
中所述TSPO-相关的疾病或病症选自由下述组成的组：癌症，神经炎症，
阿尔茨海默病，帕金森病，癫痫，脑损伤，缺血-再灌损伤，行为或神经
学或精神病学病症，包括急性和慢性压力，焦虑性障碍，情绪障碍，和精
神分裂症，周围神经病，多发性硬化症，神经性疼痛，肥胖，糖尿病和恶
病质。
32.通过权利要求12、13、25、26或28中任一项的方法鉴定的化合
物。
33.通式(I)的化合物抑制TSPO功能的应用，
其中
X或不存在，或是碘或是其同位素；
Y选自F，Cl，Br，I，OH，SH，NH2，CN和COOH；
Z选自N(R3)C(O)R4和C(O)NR3R4；
R1和R2独立地选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)
\t炔基，(C3-C6)环烷基，(C6-C12)芳基，(C6-C12)芳基氧基，(C6-C12)芳基(C1-C6)
烷基，杂芳基，杂芳基(C1-C6)烷基，杂环，(C2-C6)烷酰基和(C2-C7)酰基，
它们中的每一个可以是未取代的或由选自由下述组成的组的1-3个取代
基取代的：卤素或其同位素，OH，(C1-C4)烷氧基，SH，NH2，(C...
【专利技术属性】
技术研发人员：瑞安·米德尔顿，理查德·巴纳蒂，刘国军，
申请(专利权)人：澳大利亚核科学和技术组织，悉尼大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU
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