一种1‑甲基‑3‑二氟甲基‑4‑吡唑甲酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种1‑甲基‑3‑二氟甲基‑4‑吡唑甲酸的合成方法，涉及一种精细化工中间体的合成方法，该方法包括以下四个步骤：步骤1：以二氯乙酰乙酸乙酯为原料，在碱作用下与Vilsmeier试剂反应得到(IV)；步骤2：中间体(IV)与甲基肼进行环合反应得到1‑甲基‑3‑二氯甲基‑4‑吡唑甲酸乙酯(V)；步骤3：中间体(V)与氟化试剂进行卤素交换反应得到1‑甲基‑3‑二氟甲基‑4‑吡唑甲酸乙酯(VI)；步骤4：将步骤3得到的中间体(VI)与氢氧化钠溶液水解反应，再用酸中和处理得到高纯度的1‑甲基‑3‑二氟甲基‑4‑吡唑甲酸(I)。该方法原料易购，价格低廉，制备方法简单，反应条件温和，对设备要求低，适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种精细化工中间体的合成方法，具体是1-甲基-3-二氟甲基-4-吡 唑甲酸的合成方法。
技术介绍
1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（如式⑴所示），英文名称是3-(Difluorome thyl)-1-methyl-lH-pyrazole-4-carboxylic acid ;分子量为 176. 12 ;CAS: 176969-34-9 ; 结构式如式I所示： 该化合物是杀菌剂氟唑环菌胺（sedaxane)、吡挫萘菌胺（isopyrazam)、苯并稀氟 菌挫（benzovindif Iupyr)、联苯吡菌胺（bixafen)和氟唑菌酰胺（f Iuxapyroxad)等原药的 关键中间体。含氟的吡唑甲酰胺类杀菌剂是近年发展起来的一类新型杀菌剂，蜂拥上市，势 头强劲，已经成为杀菌剂研发的新热点。例如住友化学株式会社在W02013186325A1公开了 一种新的在研杀菌剂，其结构如下： 所以1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸具有非常大的市场需求。本公开专利技术所 述合成工艺具有成本低、操作简便、产品纯度高等优点。 目前，1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成路线主要有以下几种： 1、CN201480000575. 1和CN102015654(巴斯夫欧洲公司合成1，3,4_取代的吡唑 化合物的方法）和CN101959840(巴斯夫欧洲公司）的专利中提供的一种工业化的合成方 法，以二氟乙酰乙酸乙酯、乙酸酐、原甲酸三乙酯、甲基肼为原料，三步反应合成得到1-甲 基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸；该工艺使用的原料二氟乙酰乙酸乙酯的价格非常贵，成本较 高。具体路线描述如下： 2、CNl〇357〇623(湖南化工研究院）、CN2〇〇 88〇〇22〇57· 4(先正达）和 US7358387 (拜耳）以N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯为原料，先和二氟乙酰氯反应生成2-二氟 乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯，再和水合肼环合后使用硫酸二甲酯进行甲基化，最后 水解得到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸，反应总收率为54. 6%，路线较长，工业化成本 高。具体路线描述如下： 3、CN201410408225. 02 和 W02008102678(三井化学 AGRO 株式会社）等专利以二 甲氨基丙烯腈为原料，先和二氟乙酰氯反应生成2-二氟乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯腈，再 和甲基肼环合，最后水解得到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸，反应总收率为65%。该 路线的缺点是使用毒性大、价格高的二氟乙酰氯。具体路线描述如下：
技术实现思路
本专利技术针对现有技术中存在的问题，目的是提供一种工艺设计合理、收率高、反应 条件温和、原料价格低廉，适合工业化的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸的合成方法。 本专利技术的技术方案是： 以价格低廉的二氯乙酰乙酸乙酯为原料，先在碱作用下生成如式（II)的二氯乙 酰乙酸乙酯的盐，再在有机溶剂里与如式（III)的Vilsmimer试剂，反应得到如式（IV)所 示的2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯； 再将其溶于甲苯等溶剂，在-80~40°C下，滴加甲基肼溶液，反应结束后处理得到 如式（V)的1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯； 将1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯（V)与氟化试剂进行卤素交换反应得 到1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯（VI); 最后将中间体（VI)与氢氧化钠溶液进行水解反应，再用酸中和处理得到高纯度 的1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸（I); 该路线优点是用二氯乙酰乙酸乙酯代替了价格高的二氟乙酰氯，具有收率高、原 料成本低、成环反应区域选择性好以及终产品纯度高的优点。 具体路线如下： 步骤1:关于2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯（IV)的合成描述如下： 现有的技术都是使用二氯乙酰氯和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯反应得到，例如拜耳的专利 US7358387描述。我们采用价廉易得的二氯乙酰乙酸乙酯溶于甲苯，在碱作用下生成如式 (II)的二氯乙酰乙酸乙酯的盐，再与如式（III)的Vilsmeier试剂反应得到如式（IV)所示 的2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯； 得到化合物（IV)，路线描述如下： 其中如式（III)的Vilsmeier试剂的合成按照常规技术由DMF和氯化亚砜、三氯 化磷、五氯化磷、光气、三光气、三氯氧磷、草酰氯等反应得到。 具体步骤为： 将二氯乙酰乙酸乙酯溶于甲苯中，加入适当的碱，降温至0_20°C ;加入1当量的如 式（III)的Vilsmeier试剂；反应结束后，用冰水淬灭，静置分层；有机层减压蒸馏回收甲 苯，残留物直接用于下一步反应。 其中所述的碱，可以是甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、三乙胺等，最优选为氢化钠；步骤 2 :1_甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯（V) 将步骤1得到的如式（IV)的2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯甲苯溶 液，与甲基肼溶液反应反应得到如式（V)I-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯；路线描述 如下： 其中所述的溶剂为非质子性溶剂，可以选择甲苯、苯、二氯甲烷、石油醚、各类烷 经、二甲苯、环己烷、甲基环己烷等，最优选溶剂为甲苯； 优选温度范围可以为-80~40°C，更优选的反应温度为-80~-40°C。 具体步骤为： 将2-二氯乙酰基-3-(二甲氨基）丙烯酸乙酯（IV)溶于甲苯等溶剂，氮气保护下 降温至-60°C下，滴加甲基肼溶液，在_60°C下反应至结束；升温至室温继续搅拌反应2小 时，加入水搅拌，静置分层得到产品的有机层；有机层减压脱去溶剂，得到粗品；该粗品用 异丙醚进行结晶，得到异构体小于1%的如式（V)的1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙 酯。 步骤3 :1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯（VI) Tetrahedron Letters Volume 50 (2009)，P3665-3668 披露了使用 1-甲基-3-二 氯甲基-4-[!比唑甲酸乙酯（V)和TREAT-HF进行Finkelstein反应的技术细节。但是文献 中使用TREAT-HF，价格很高，同时发现水解的产物较多，导致后处理的收率只有69%。本发 明采用稍过量的氟化钾和1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯（V)在质子性溶剂低温 反应，避免了吡唑环在高温、强酸和强碱条件下的开环等分解反应，大大提高了产品收率和 品质。 本专利技术采用的方法是将步骤2得到的如式（V)所示的1-甲基-3-二氯甲基-4-吡 唑甲酸乙酯与氟化试剂进行卤素交换反应得到如式（VI)所示的1-甲基-3-二氟甲 基-4-吡唑甲酸乙酯； 路线描述如下： 其中所述的溶剂为质子性溶剂，可以选择DMF、甲酰胺、乙酰胺、环丁砜、N，N-二甲 基乙酰胺、DMSO等，最优选溶剂为DMF ; 所述的反应温度可以为80_200°C，更优选的为100_120°C ; 其中所述的氟化剂是氟化锑、氟化氢、氟化氢/吡啶、三乙胺氟化氢、三丁胺氟化 氢，最优选是氟化钾、三乙胺氟化氢。 具体合成方法如下： 将1-甲基-3-二氯甲基-4-吡唑甲酸乙酯（V)溶于DMF等溶剂里，氮气保护下投 入氟化钾，升温至80-200°C反应3小时；反应结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑甲基‑3‑二氟甲基‑4‑吡唑甲酸的合成方法，其步骤如下：步骤1：二氯乙酰乙酸乙酯在碱作用下生成如式(II)的二氯乙酰乙酸乙酯的盐，再与如式(III)的Vilsmeier试剂反应得到如式(IV)所示的2‑二氯乙酰基‑3‑(二甲氨基)丙烯酸乙酯；步骤2：将步骤1得到的如式(IV)的2‑二氯乙酰基‑3‑(二甲氨基)丙烯酸乙酯甲苯溶液，与甲基肼溶液反应得到如式(V)1‑甲基‑3‑二氯甲基‑4‑吡唑甲酸乙酯；步骤3：将步骤2得到的如式(V)所示的1‑甲基‑3‑二氯甲基‑4‑吡唑甲酸乙酯与氟化试剂进行卤素交换反应得到如式(VI)所示的1‑甲基‑3‑二氟甲基‑4‑吡唑甲酸乙酯；步骤4：将步骤3得到的如式(VI)所示的1‑甲基‑3‑二氟甲基‑4‑吡唑甲酸乙酯与氢氧化钠溶液水解反应，再用酸中和处理得到如式(I)所示的1‑甲基‑3‑二氟甲基‑4‑吡唑甲酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：高德华，李安排，刘建树，孙磊，吴正华，顾兴华，顾爱红，史荣先，
申请(专利权)人：江苏恒润制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32