哌喹微胶囊以及包含哌喹微胶囊的组合物制造技术

本发明专利技术提供至少双喹啉药物的微胶囊药物组合物，所述微胶囊包含药学上有效量的双喹啉药物的药物核心以及在核心上的聚合物包衣。该微胶囊药物组合物具有期望的药学性质，包括掩味效应和高稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】脈喹微胶囊以及包含脈喹微胶囊的组合物 现有申请的引用 本申请要求2013年3月22日提交的美国临时申请第61/804, 448号的权益，其公 开内容通过引用以其整体并入本文。 背景 用于口服的最广泛使用的剂型包括片剂和胶囊。然而，这类剂型具有几个缺点。例 如，据估计，50%的人口具有吞咽片剂的问题。特别地，一些老年人难以吞咽片剂或胶囊，或 难以用药治疗不会或不愿意吞咽片剂或胶囊的儿童。这导致治疗的差依从性或不依从性， 并且从而对治疗的效力具有不利影响。许多活性物的苦味妨碍将药物容易地撒到食物上， 一种将药物施用给老年人和儿童的常用方法。 用于遮掩药物的味道的许多方法是已知的；掩味技术可以分为物理方法、化学方 法、生物化学方法和感官方法。待被采用的技术将取决于几个因素，但主要取决于待被并入 到口服药物制剂中的药物的苦味程度。掩味的感官方法包括添加调味剂和/或甜味剂，并 且因此是相对简单的。然而，单独掩味剂诸如调味剂或甜味剂的简单添加常常不是有用的， 除非待被掩味的药物不是特别苦。然而，最常见的遮掩方法基于物理手段，包括凝聚、包衣 和微胶囊化。微胶囊化本质上是包衣通过其被施用到固体的小颗粒、液体的小滴或分散体 上以便形成微胶囊的过程。 包含苦味药物的核心的掩味制剂应该允许药物在胃肠道中在合适的时间段内完 全释放。例如，并入到咀嚼片中的包含苦味药物的核心通常具有主要为不溶于水的聚合物 的厚包衣，以抵抗片剂压缩期间和/或咀嚼期间的破裂以及伴随的苦味活性物的泄漏；然 而，在此情况下，可以仅在距施用几小时之后实现药物在胃肠道中从这类咀嚼片中的大体 完全释放。在具有苦味的药物中，有双喹啉药物。双喹啉衍生物是具有通过共价脂肪族链或 芳香族链结合的两个喹啉基团的化合物。这些化合物中的几个已经被确定为抗疟疾药物， 并且包括羟基哌喹、二氯喹嗪、1，4_双（7-氯-4-喹啉基氨基）哌嗪、哌喹。双喹啉包括化合 物的游离形式和其药学上可接受的不同形式，诸如盐、溶剂化物、酯、外消旋形式、对映异构 体、非对映异构体、代谢物、前体药物、类似物、多晶型物、水合物、超水合物。特别有趣的是 哌喹（PQ)和四磷酸哌喹磷酸四水合物（PQP)jQP是双喹啉、4, 4'-(1，3-丙二基二-4, 1-哌 嗪二基）双（7-氯喹啉）磷酸水合物（1:4:4)或7-氯-4-丙基]哌嗪-1-基]喹啉磷酸水合物。其分子式是：C29H32C1具*40^04)⑷邮)， Mff:999. 56。分子结构是：* 4H3PO<, * 4 顧 代表相同化合物的不同固态分子形式的PQ和PQP的任何结晶的多晶型物和水合 物可以被用于本专利技术。 配制呈其不同的形式的哌喹或磷酸哌喹由于其苦味而被复杂化。此外，PQP可以 引起化学反应剂的化学反应；当此试剂与PQP结合使用时，化学敏感的活性剂诸如双氢青 蒿素的不稳定性和分解或降解可能发生（Chem.Med.Chem.，2007, 1448-1463)。此外，当PQP 单独使用和与其他活性剂结合使用时，使用双喹啉药物制备的制剂应该被控制和定制化。 专利技术概述 本专利技术提供了双喹啉药物的掩味微胶囊组合物，其中微胶囊包含药物核心和在核 心上的聚合物材料的包衣（层），并且所述微胶囊的平均包衣重量为微胶囊组合物的总重 量的从约2%重量至约40%重量。 尤其有趣的是，凝聚的微胶囊组合物包含哌喹或磷酸哌喹以及其药学上可接受的 不同的形式，诸如其盐、溶剂化物或前体药物。本专利技术提供包含结合有掩味效应的具有合适 的药物含量的这些微胶囊组合物的药物组合物。药物组合物还可以被用于形成PQP微胶囊 与至少一种不稳定的或化学敏感的活性剂的稳定的结合产物（组合产物）。化学敏感剂或 反应剂具有高化学反应性，其包含一个反应部分/多个反应部分，诸如例如缩醛基团，并且 容易经历降解反应，诸如水解作用或脱氢作用以形成例如醛/酮和开环降解产物。 本专利技术还提供用于制备双喹啉药物的微胶囊组合物的方法和用于制备包含单独 的或与其他药物结合的掩味微胶囊的药物组合物的方法。微胶囊制备方法包括以下步骤： (a)形成包含双喹啉药物、聚合物材料和有机溶剂的混合物，（b)引起聚合物材料从溶剂中 相分离到药物上，以及（c)从有机溶剂中分离药物微胶囊组合物。 进行不同形式的双喹啉药物（PQ或PQP)的微胶囊化以掩盖不好的味道，以最小化 曝光后的变色。当活性剂和药物两者均被配制成组合剂型时，在本专利技术中公开的微胶囊化 在防止并且最小化由PQP引起的另外的高度反应剂的降解方面也是有效的。 附图简述 图1:PQP的XRPD(顶部）和样品2的PQP微胶囊的XRPD(底部）。 图2:具有10%w/w、15%w/w、20%w/w包衣水平的微胶囊的"体外"溶出度曲线； □:样品1 :样品2 :样品3;x:样品4 :样品5 ;〇：样品6。 图3:具有15%w/w包衣水平的微胶囊的"体外"溶出度曲线；?:样品2 :样品 7 :样品8。 图4:具有20%w/w包衣水平的微胶囊的"体外"溶出度曲线；▲:样品3 :样品 11 :样品 12;x:样品 13。 图5:具有20%w/w包衣水平的微胶囊的"体外"溶出度曲线；x:样品13 ;〇：样品 14 :样品15 :样品16 ;+ :样品17 :样品18 :样品19 :样品21。 图6 :具有15%w/w的包衣水平的微胶囊的"体外"溶出度曲线；?:样品9 ;□:样 品10 :样品22 ;x :样品20。 在所有的附图中，" ％ "代表相对于总量的释放的双喹啉分数。 专利技术详述 本文引用的所有文件通过引用并入用于所有目的。 如本文所使用的，术语"微胶囊"指的是涂覆有聚合物材料的药物核心，即聚合物 材料形成围绕药物核心的层。 术语"凝聚的微胶囊"指的是使用凝聚方法涂覆有聚合物材料的药物核心。 "通过相分离进行的微胶囊化"以及"凝聚"意指其中药物被分散在包含包衣聚合 物材料的溶液中，并且然后接着导致包衣沉积在药物核心上从而制备"凝聚的微胶囊"的程 序的胶囊化过程。 如本文所使用的，术语"包衣重量"或"包衣水平"指的是聚合物材料的干重除以 整个微胶囊的重量，乘以100。例如，15%w/w的包衣重量意指，对于给定的微胶囊，包衣构 成微胶囊的重量的15%。如本文所使用的，术语"平均包衣重量"指的是微胶囊的总体的包 衣重量的平均值。例如，如果给定的总体中一半的微胶囊具有10%w/w的包衣重量并且另 一半微胶囊具有20%w/w的包衣重量，则给定的总体的微胶囊的平均包衣重量是15%w/w。 在本文中给出的所有的"包衣重量"值或"包衣水平"值都是"平均包衣重量"。 如本文使用的术语"药物制剂"指的是包含与适合于选定的药物递送剂型的载体 或赋形剂结合的本专利技术的微胶囊的制剂。 如本文所使用的且除非另有说明，提到双喹啉药物或哌喹（PQ)或磷酸哌喹（PQP) 也涵盖其盐、溶剂化物或前体药物；还意图涵盖其酯、外消旋形式、对映异构体、非对映异构 体、多晶型物、水合物或超水合物。 本专利技术提供双喹啉药物的掩味微胶囊组合物，其中微胶囊由药物核心和聚合物材 料的包衣（也称包衣层）组成，并且其中所述微胶囊的平均包衣重量是微胶囊组合物的总 重量的从约2%重量至约40%重量。双喹啉药物选自由以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双喹啉药物的掩味微胶囊药物组合物，其中所述微胶囊包含药学上有效量的双喹啉药物的药物核心和在所述核心上的聚合物材料的包衣，并且所述微胶囊的所述包衣的平均重量为所述微胶囊组合物的总重量的从约2％重量至约40％重量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安·斯特勒贝格，詹卡拉·比安基，弗拉维奥·法比亚尼，路易吉·波尔特里，
申请(专利权)人：艾戴尔医药有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT