物质包封微囊及其制备方法技术

本发明专利技术提供了将相比于现有的高浓度的物质封入的物质包封微囊的单分散体。通过将由第1和/或第2聚合物交联的预定聚合物形成的交联微囊的单分散体，在水性介质中和含有目标物质的混合液混合，在交联微囊中包封目标物质。其中，所述的第1聚合物为具有不带电亲水性嵌段以及第1带电嵌段的嵌段聚合物，和所述的第2聚合物具有带与第1带电聚合物相反电荷的嵌段。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】物质包封微囊及其制备方法
本专利技术涉及新型物质包封微囊及其制备方法。
技术介绍
众所周知，通过使一级结构被精密控制的高分子自组装，可以形成并获得微囊。由于这样的微囊能够多样化的分子设计，同时有呈现高分子固有性质之外新性能的可能性，因此研究了作为药物传递系统(DrugDeliverySystem:DDS)的载体、生物材料·功能材料等的使用。在专利文献1(日本特开平8-188541号公报)中，根据本专利技术人等的一部分人，公开了：具有不带电链段和带电链段的嵌段共聚物自组装而形成的静电结合型高分子胶束药物载体。在非专利文献1(SchlaadH.etal.,Macromolecules,2003,36(5),1417-1420)中，公开了：由聚(1,2-丁二烯)嵌段和聚(甲基丙烯酸铯)嵌段形成的嵌段共聚物与由聚苯乙烯嵌段和聚(1-甲基-4-乙烯基吡啶碘化物)嵌段形成的嵌段共聚物自组装而形成的被称为聚合物囊泡的微囊。在专利文献2(国际公开第2006/118260号小册子)中，根据本专利技术人等的一部分人，公开了：具有不带电亲水性链段和阳离子性链段的第1嵌段共聚物(例如PEG-聚阳离子等)，与具有不带电荷的亲水性链段和阴离子段的第2嵌段共聚物(如PEG-聚阴离子等)自组装而形成的微囊。在非专利文献2(AnrakuY.etal.,J.Am.Chem.Soc.,2010,132(5),1631-1636)中，根据本专利技术者等的一部分人，公开了：具有不带电亲水性链段和带电链段的嵌段共聚物(例如PEG-聚阳离子等)，和带与所述带电链段相反电荷的共聚物(如聚阴离子等)自组装而形成的微囊。通常认为由高分子的自组装而得到的所述各种微囊利用其空隙部包含、负载各种物质。(关于概论，参照非专利文献3(H.Nyinetal.SoftMatter,2006,2,940-949)以及非专利文献4(“脂质体应用的新开展”、秋吉一成等主编、NTS、2005年))。作为制备在空隙部中包封物质的微囊(以下有表示为“物质包封微囊”的情况)的方法，其代表为：将应该包封的物质(以下有表示为“被包封物质”的情况)与成为膜构成要素的高分子，或预先形成的高分子膜共同混合，经自组装，同时进行微囊的形成和向空隙部中的物质的封入的方法(以下有表示为“同时混合法”的场合)。作为具体例，可以列举出乳液聚合法(参照非专利文献5(F.Szoka,Jretal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,197875(9)4194-4198))、脂质有机溶液滴落法(参照非专利文献6(Batzri,S.etal.,Biochim.BiophysActa1973,298,1015-1019))等。但是，在同时混合法中，有被包封物质的存在对由自组装而形成的微囊造成影响、阻碍微囊形成的情况，或即使微囊形成但在空隙部未包封物质的情况。此外，成膜时使用的有害有机溶剂的场合较多，也存在过程变得复杂，同时存在由有机溶剂造成的被包封物质易受损伤的问题。进而，难以形成具有均一的粒径、结构的微囊，为了确保这样的均一的粒径、结构不得不增加其他的工序，也有过程容易变得复杂的问题。因此，本方法通用性差，作为制造各种物质的包封微囊的方法没有实用性。另一方面，作为主要在向中空粒子中包封物质中使用的方法，存在将被包封物质导入现有中空粒子的空隙部之后，使其包封、负载的方法(以下有表示为[后负载法]的场合)(参照非专利文献7(W.Tongetal.J.Phys.Chem.B,2005,109,13159-13165))，也考虑将这样的方法应用于微囊。但是，在将后负载法应用于微囊的情况下，需要设法穿越空微囊的膜，将被包封物质导入空隙部。例如，可以想到将空微囊溶胀，使膜松弛，从产生的膜的间隙将被包封的物质渗透地导入空隙部后，使膜收缩并防止被包封物质脱落的方法，或在空微囊上形成孔，通过该孔将被包封物质导入空隙部后，封锁该孔并防止被包封物质脱落的方法等，然而任意一个都是极其复杂的，对于实用化非常地不利。此外，考虑在封入或负载被包封物质时，造成现有空微囊的粒径、结构紊乱的可能性高，非常没有实用性。另外，关于脂质体等的脂质双层膜微囊，也报告了在脂质双层膜上嵌入通道蛋白等的方法(参照非专利文献8(RanquinA,VerseesW,MiereW,SteyaertJ,GelderPV.TherapeuticNanoreactors:CombiningChemistryandBiologyinaNovelTriblockCopolymerDrugDeliverySystem.NanoLett.2005；5:2220-4))，然而过程仍然是极其复杂的，而且通用性极低，还是没有实用性。针对以上的
技术介绍
，本专利技术者等提出了极其意外的见解：通过在空微囊应包封的目标物质存在下，在水性介质中混合同时具有膜和由膜包围形成的空隙部的空微囊的方法(相当上述“后负载法”)，且通过第1及第2聚合物的自组装，能够简便且效率地制备在空隙部(内水相)中包封了目标物质的物质包封微囊，其中，所述膜为包含作为具有不带电亲水性嵌段以及第1带电嵌段的嵌段共聚物的第1聚合物，和具有带与第1电荷性嵌段相反电荷的第2电荷性嵌段的第2聚合物，并进行了专利申请(专利文献3：国际公开第2011/145745号小册子)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开平8-188541号公报专利文献2：国际公开第2006/118260号小册子专利文献3：国际公开第2011/145745号小册子非专利文献非专利文献：1SchlaadH.etal.,Macromolecules,2003,36(5),1417-1420非专利文献：2AnrakuY.etal.,J.Am.Chem.Soc.,2010,132(5),1631-1636非专利文献：3H.Nyinetal.SoftMatter,2006,2,940-949非专利文献：4“脂质体应用的新开展”、秋吉一成、辻井薰主编、NTS、2005年非专利文献：5F.Szoka,Jr.etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,197875(9)4194-4198非专利文献：6Batzri,S.etal.,Biochim.BiophysActa1973,298,1015-1019非专利文献：7W.Tongetal.,J.Phys.Chem.B,2005,109,13159-13165非专利文献：8RanquinAetal.,NanoLett.2005,5:2220-4
技术实现思路
专利技术要解决的课题然而，在后负载法等的现有方法中，水性介质中存在的目标物质的浓度超过一定浓度时，对于空微囊的单分散体，由于在维持其单分散性的同时，不能封入目标物质，因此形成的物质包封微囊成为多分散体。此外，由于目标物质向空微囊的封入，作为依赖于水性介质中存在的目标物质的浓度的概率事件而产生，在后负载法等现有方法，难以控制封入量地向空微囊中封入两种以上的目标物质。此外，通过现有方法制备的静电相互作用型微囊，在可包封物质的尺寸方面具有限制。具体而言，被包封物质的直径的上限，最大限定为2～30nm程度，无法获得包封更大尺寸(例如，超过30nm)粒子的微囊。此外，由本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种物质包封交联微囊的单分散体，其特征在于，其含有交联膜和由所述交联膜包围成的内水相的并且在所述内水相中包封有目标物质的物质包封交联微囊的单分散体，其中所述交联膜包含作为具有不带电亲水性嵌段和第1带电嵌段的嵌段共聚物的第1聚合物，以及具有带与所述第1带电嵌段相反电荷的第2带电嵌段的第2聚合物，并且由所述第1和/或第2聚合物交联而成；所述内水相中含有的目标物质的浓度为，在所述第1和/或所述第2聚合物未交联以及所述目标物质未包封下，将与所述物质包封交联微囊的单分散体不同的空的非交联微囊的单分散体、混合在含有与所述物质包封交联微囊的内水相同浓度的所述目标物质、以及水性介质的混合液中的情况下，阻碍包封所述目标物质的物质包封非交联微囊的单分散体的形成的浓度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.01 JP 2013-041186;2013.08.27 JP 2013-176061.一种物质包封交联微囊的单分散体，其特征在于，其为含有交联膜和由所述交联膜包围成的内水相的并且在所述内水相中包封有目标物质的物质包封交联微囊的单分散体，其中所述交联膜包含作为具有不带电亲水性嵌段和第1带电嵌段的嵌段共聚物的第1聚合物，以及具有带与所述第1带电嵌段相反电荷的第2带电嵌段的第2聚合物，并且由所述第1和/或第2聚合物交联而成；所述内水相中含有的目标物质的浓度为超过5mg/mL，并且在所述第1和/或所述第2聚合物未交联以及所述目标物质未包封下，将与所述物质包封交联微囊的单分散体不同的空的非交联微囊的单分散体，混合在含有与所述物质包封交联微囊的内水相同一浓度的所述目标物质以及水性介质的混合液中的情况下，阻碍包封所述目标物质的物质包封非交联微囊的单分散体的形成的浓度。2.根据权利要求1中所述的物质包封交联微囊的单分散体，其特征在于，其具有0.2以下的多分散指数。3.根据权利要求1或2中所述的物质包封交联微囊的单分散体，其特征在于，所述目标物质的重均分子量为10000～40000。4.根据权利要求3中所述的物质包封交联微囊的单分散体，其特征在于，所述第1和/或所述第2聚合物，是通过选自由阳离子基团间形成的交联键、阴离子基团间形成的交联键、以及阳离子基团和阴离子基团间形成的交联键组成的组中的1种或2种以上的交联键交联而成，所述交联键的形成比例为所述交联膜中含有的阳离子基团和/或阴离子基团的总摩尔数的35％以上。5.一种物质包封交联微囊，其特征在于，其为含有交联膜和由所述交联膜包围成的内水相的并且在所述内水相中包封有第1目标物质和比所述第1目标物质分子量小的第2目标物质的物质包封交联微囊，第2目标物质是亲水性高分子,其中第2目标物质包封的浓度足够高以对第1目标物质形成分子拥挤的环境，所述第1目标物质，相比在所述第2目标物质不存在时所述第1目标物质包含在所述内水相的情况，是稳定的；其中所述交联膜包含作为具有不带电亲水性嵌段和第1带电嵌段的嵌段共聚物的第1聚合物，以及具有带与所述第1带电嵌段相反电荷的第2带电嵌段的第2聚合物，并且由所述第1和/或第2聚合物交联而成。6.一种物质包封微囊的制备方法，其特征在于，其包含将空的交联微囊的单分散体、混合在含有目标物质、以及水性介质的混合液，形成物质包封交联微囊的单分散体的工艺；其中所述空的交联微囊的单分散体含有交联膜和由所述交联膜包围成的内水相，并且在所述内水相中未包封有目标物质；所述交联膜包含作为具有不带电亲水性嵌段和第1带电嵌段的嵌段共聚物的第1聚合物，以及具有带与所述第1带电嵌段相反电荷的第2带电嵌段的第2聚合物，并且由所述第1和/或第2聚合物交联而成；其中所述物质包封交联微囊的单分散体包含含有所述第1和所述第2聚合物的且由所述第1和/或所述第2聚合物交联而成的交联膜，和由所述交联膜包围成的内水相，并在所述内水相中包封有所述目标物质。7.根据权利要求6中所述的方法，其特征在于，空的交联微囊的单分散体、物质包封交联微囊的单分散体、空的非交联微囊的单分散体、以及物质包封非交联微囊的单分散体具有0.2以下的多分散指数。8.根据权利要求6中记载的方法，其特征在于，所述目标物质的重均分子量为10000～40000，所述混合液中含有的所述目标物质的浓度...

【专利技术属性】
技术研发人员：片冈一则，岸村显广，安乐泰孝，后藤晃范，
申请(专利权)人：国立研究开发法人科学技术振兴机构，
类型：发明
国别省市：日本;JP