改进的用胶囊包封方法及由其制造的产品技术

一种用微胶囊包封制剂以形成用微胶囊包封的产品的方法，其步骤是将有效量的制剂分散在含有溶解的薄壁形成材料的溶剂中以形成悬浮液，将悬浮液与有效量的连续操作介质结合以形成乳化液，该乳化液含有操作介质和含有制剂、溶剂和薄壁形成材料的微滴，迅速将乳化液加入到有效量的萃取介质中使从微滴中萃取溶剂以形成用微胶囊包封的产品。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制造微胶囊、微球体、毫微胶囊、毫微球体的方法。本专利技术尤其涉及一种以乳化液为基础的用于制造微胶囊或微球体的方法，该微胶囊或微球体含有水溶性或油溶性制剂，尤其是高水溶性制剂。微胶囊和微球体通常是粉末，粉末由直径2mm或小于2mm的，通常是直径500μm或小于500μm的球形颗粒构成。如果颗粒小于1μm，则它往往称作毫微胶囊或毫微球体。在很大程度上，微胶囊与毫微胶囊之间的差别是其尺寸，而其内部结构是几乎相同的。同样，微球体与毫微球体之间的差别是其尺寸，而其内部结构是几乎相同的。微胶囊(或毫微胶囊)有其用胶囊包封的物质，本文下面称作制剂，该物质被集中在一种独特薄膜，通常是一种聚合薄膜内。这种薄膜可称为薄壁形成材料，而且通常是聚合材料。由于其内部结构，为可控释放使用而设计的可渗透微胶囊，以一恒速(零级释放速度)释放其制剂。另外，不可渗透的微胶囊可以用于破裂释放用途。在下文，术语微胶囊将包括毫微胶囊、微气囊(空心颗粒)、孔隙微气囊和一般颗粒，它们包含一个被一个独特的外部薄膜包围的中心核。微球体的制剂分散于整个颗粒中;也就是说，内部结构是由制剂和赋形剂构成的基体，赋形剂一般是聚合赋形剂。通常可控释放的微球体以一下降速(第一级)释放其制剂。但是微球体可以设计成以接近零级速度释放其制剂。微球体由于其内部结构更坚实，所以比微胶囊更难破裂。在下文，术语微球体将包括毫微球体、微颗粒、毫微颗粒、微海绵体(多孔微球体)和一般颗粒，其内部结构含有由制剂和赋形剂构成的基体。制造微胶囊和微球体的各种方法已在下列文献中描述。某些方法使用乳化液制造微球体，尤其是制造直径小于2mm的微球体。为了给出这些方法的一般例子，可以将一种聚合物溶解在一种合适的有机溶剂(聚合物溶剂)中，将一种制剂溶解或分散在这种聚合物溶液中，将所产生的聚合物/制剂混合物分散在水相(操作介质)中，以得到一种油微滴分散在该操作介质中的水包油型乳化液，并从微滴中去除溶剂而形成微球体。这些方法也可用油包水型乳化液和复合型乳化液预成形。采纳这种基本途径的以乳化液为基础的方法的应用在一些美国专利中已有描述。例如，美国专利4384975描述了制造微球体的方法，它是通过形成一种乳化液，然后利用真空蒸馏逐渐从乳化液的微滴中去除聚合物溶剂。作为另一个例子，美国专利3891570描述了一种方法，在该方法中，通过在制备容器中加热或减压从乳化液的微滴中去除聚合物溶剂。在另一个例子即美国专利4389330中，利用真空蒸馏从乳化液的微滴中去除部分聚合物溶剂(最好是40-60%聚合物溶剂)，然后萃取剩余的聚合物而凝固微滴。正如其他以乳化液为基础的方法一样，上述这些方法的缺点是某些制剂可分离到操作介质中，也就是说，在聚合物溶剂去除步骤过程中，制剂迁移到微滴以外，这就导致差的胶囊包封效果。此外，上述所有方法只能生产微球体而不能生产微胶囊。在美国专利3737337中公开的另一种以乳化液为基础的制备微球体的方法是，通过以可调的速率向乳化液中添加操作介质，从微滴中可控地萃取聚合物溶剂。但是，该专利的说法与本专利技术相差甚远，因为按照其描述，必须缓慢进行萃取否则不形成球形颗粒。同样，美国专利4652441公开了一种从水包油包水型乳化液中用胶囊包封水溶性制剂的方法，并且指出一种高粘度、保持药剂的物质必须包含在内部水相中，以便在聚合物溶剂蒸发期间在微滴内保持药剂。美国专利4652441的说法也违背了本专利技术，因为其建议在乳化液中不使用药剂保持物质就不可能有效地用胶囊包封水溶性制剂。因此，本专利技术的一个目的是提供一种以乳化液为基础的用于制造带有制剂的微球体的方法，这些制剂具有在几分钟内进入到操作介质即乳化液的连续相中的高分离倾向。本专利技术的另一个目的是提供一种由乳化液中制造微胶囊和微球体的方法。本专利技术的又一个目的是提供一种制造含有制剂的微球体或微胶囊的方法，该制剂在操作介质中的溶解度大于每毫升10毫克。本专利技术的再一个目的是控制微胶囊或微球体赋形剂的薄壁孔隙度，其方法是控制溶剂从乳化液的微滴中的萃取速率。本专利技术的另一个目的是提供一种制造直径从小于1μm至大于2mm的微胶囊和微球体的方法。本专利技术的再一个目的是提供一种制造装有药剂的微球体和微胶囊的方法，这种微球体和微胶囊导致非聚结球形颗粒的自由流动的粉末，这种粉末适合于非肠道和其他途径给药。简要地说，本专利技术包括(1)在一种含有一种或多种溶解的薄壁形成材料或赋形剂(通常薄壁形成材料或赋形剂是一种溶解在聚合物溶剂中的聚合物)的溶剂中溶解或分散一种或多种制剂(液体或固体);(2)将制剂/聚合物-溶剂混合物(不连续相)分散到操作介质(连续相，最好用聚合物溶剂饱和)中形成一种乳化液;以及(3)立即将全部乳化液向大体积的操作介质或其他合适的萃取介质转移，以立即从乳化液的微滴中萃取溶剂而形成一种用微胶囊包封的产品，例如微胶囊或微球体。下面描述显示了这种技术独特性的主要特征。这种用微胶囊包封技术的一个主要特征是聚合物溶剂从乳化液的微滴中的萃取速率。通过向操作介质中添加乳化液，同时借此很迅速地(在3分钟内)去除大部分聚合物溶剂，在操作介质中高溶性制剂可以与低溶性制剂一样好地用胶囊包封。关于用微胶囊包封水溶性制剂的现有文献指出，水溶性制剂，尤其是如果需要大充填量，例如大于10%、而尤其大于30%，是不易通过以水包油型乳化液为基础的方法进行微胶囊包封的，因为制剂倾向于从有机微滴中迁移到含水操作介质中。对小乳化液微滴来说。由于其表面积增加，这种制剂的迁移是较大的。本专利技术与其他以乳化液为基础的方法相比的优点是，高水溶性制剂，例如水溶解度高达2克/毫升，可以以最高达80%的装料有效地用微胶囊包封。并且所产生的微球体或微胶囊是自由流动的球形颗粒粉末。根据操作条件，这些颗粒可以具有的直径范围为小于1μm至大于2mm。为了按照本专利技术制造微胶囊或微球体，首先将一种合适的薄壁形成材料，例如一种聚合物溶解或分散在一种溶剂中。术语薄壁形成材料也是指独特的薄膜和赋形剂。用于溶解薄壁形成材料或赋形剂的溶剂可以选自各种普通有机溶剂，包括卤代脂族烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷等;醇;芳烃，例如甲苯等;卤代芳烃;醚，例如甲基·叔丁基醚等;环醚，例如四氢呋喃等;乙酸乙酯;碳酸二乙酯;丙酮;环己烷;以及水。这些溶剂可以单独或结合使用。选择的溶剂必须是一种能溶解薄壁形成材料或赋形剂的物质，并且它最好对于被用胶囊包封的制剂和聚合物是化学惰性的。而且溶剂在萃取介质中必须有限定的溶解度。通常，限定的溶解度意指具有从约1份/100份至约25份/100份的溶解度。合适的薄壁形成材料包括，但并不限定于聚(二烯类)，例如聚(丁二烯)等;聚(烯烃类)，例如聚乙烯、聚丙烯等;聚(丙烯酸类)，例如聚(丙烯酸)等;聚(异丁烯酸酯类)，例如聚(异丁烯酸甲酯)、聚(异丁烯酸羟乙酯)等;聚(乙烯基醚类);聚(乙烯基醇类);聚(乙烯甲酮类);聚(乙烯基卤化物)，例如聚(氯乙烯)等;聚(乙烯基腈类);聚(乙烯基酯类)，例如聚(乙烯基乙酸酯)等;聚(乙烯基吡啶类)，例如聚(2-乙烯基吡啶)，聚(5-甲基-2-乙烯基吡啶)等;聚(苯乙烯类);聚(碳酸酯类);聚(酯类);聚(原酸酯类);聚(酯酰胺类);聚(酐类);聚(氨基甲酸乙酯类);聚(酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用微胶囊包封制剂形成用微胶囊包封的产品的方法，包括下述步骤：ａ）将有效量的制剂分散在含有溶解的薄壁形成材料的溶剂中以形成悬浮液；ｂ）将悬浮液同有效量的连续操作介质结合形成乳化液，乳化液含有操作介质和含有制剂、溶剂和薄壁形成材料的 微滴；以及ｃ）迅速将乳化液添加到有效量的萃取介质中使从微滴中萃取溶剂，以形成用微胶囊包封的产品。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯R泰斯，理查德M吉利，
申请(专利权)人：南方研究所，
类型：发明
国别省市：US[美国]