本发明专利技术公开一种cyclopiane四环二萜类似物及其合成方法，并以此为基础进一步合成出cyclopiane四环二萜天然产物。Cyclopiane四环二萜类似物的结构式如下其合成是由已知的共轭酯(1)出发，先合成具有共轭烯酮和环丁醇结构的中间体(7)，再利用酸作用下重排反应，构建出四环二萜的三环骨架结构，之后经过结构修饰和酸作用下环化反应，构建出四环二萜的四环骨架结构，得到cyclopiane四环二萜类似物。以此四环二萜类骨架为关键中间体,经多步化学转化首次合成了cyclopiane四环二萜天然产物conidiogenoneB，conidiogenone和conidiogenol。采用本发明专利技术的合成方法快捷合成了一系列cyclopiane四环二萜类似物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医学药物领域，具体涉及一种cyclopiane四环二砲类似物及其合成 方法以及其在合成cyclopiane四环二砲天然产物中的应用。
技术介绍
天然产物是药物发现的主要来源之一。Cyclopiane四环二萜是一类具有独 特的6/5/5/5稠合四环骨架、多个连续的手性中心和重要生物活性的天然产物，在已分 离鉴定的十余个该类四环二萜中，部分化合物显示出重要的抗菌、抗肿瘤以及诱导分生 孢子产生的生物活性。本专利技术涉及的conidiogenone和conidiogenol首次由瑞典隆 德大学01〇vSterner小组在2002年从青霉菌（PeniciIliumcyclopium)的发酵液 中分离得到，并发现其具有很好的选择性诱导青霉菌分生孢子产生活性（Tetrahedron Lett.，2002, 43, 6799-6802)，可以大大缩短青霉菌的生长周期，在药物生产、生物控制、食 品工业等方面具有广阔的应用前景。另一个化合物conidiogenoneB首次由顾谦群小 组在2009年从深海海泥来源真菌青霉（PenicilliumSp.F23-2)中分离得到，并发现其 具有抗肿瘤活性（Tetrahedron，2009,65,1033-1039)。另外，2011年王斌贵小组从海藻 内生真菌产黄青霉（PenicilliumchrysogenumQEN-24S)中分离得到conidiogenol和 conidiogenoneB，并发现其具有很好的抗菌活性。其中，conidiogenoneB对耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌（MRSA)，焚光假单胞菌（P.fluorescens)，铜绿假单胞杆菌（P.aeruginosa) 和表皮葡萄球菌（Staphylococcusepidermidis)都表现出较强活性，MIC值均为8μg/ml; conidiogenol对荧光假单胞菌和表皮葡萄球菌表现一定的抑制活性，MIC值均为6yg/ml。 Cyclopiane四环二砲天然产物conidiogenone，conidiogenol和conidiogenone B具有如下结构式： 虽然cyclopiane四坏二帖卩」以从肯莓的友醉严物中分呙得到，但是含量太少 (如300升青霉菌发酵液中分离得到0. 64毫克conidiogenone)，且目前没有化学合成方法 制备该类化合物。另外，Cyclopiane四环二砲具有新颖的6/5/5/5稠合四环结构、多个连 续的手性中心以及四个全碳季碳中心，对其全合成具有很大的挑战。该类化合物重要的生 物活性使其在医学药物领域具有重要的应用价值。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种cyclopiane四环二萜类似物及其合成方法以及其在合 成cyclopiane四环二砲天然产物中的应用。 -种cyclopiane四环二砲类似物，其具有如下结构式 其中，R1，R2，R3，R4为氣、羟基、烧硫基、芳硫基、烷氧基、节氧基、娃氧基、醜氧基或 Ri=R2=A或R2=R3=A，R5为氢、烷基、芳基，R6,R7,R8,R9,R1(]为氢、羟基、烷氧基、苄 氧基、娃氧基，酰氧基或R5=R6=A或R7=R8 = - 〇-或R7=Rs=A或Rs=R9=A， Rn，R12为甲基、羟甲基或Rn=R12 = -CH2-CH2-。其中，A表示该两取代基所对应的骨 架上的两个碳原子采用双键连接。 进一步，所述取代基为所述取代基为烧硫基为甲硫基、乙硫基、丁硫基；所述芳硫 基为苯硫基、取代苯硫基、节硫基、取代节硫基；所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、稀丙氧基、正 丁基氧基；所述苄氧基为对甲氧基苄氧基、3, 4-二甲氧基苄氧基、对硝基苄氧基或对卤代 苄氧基；所述硅氧基为三甲基硅氧基、三乙基硅氧基、三异丙基硅氧基、叔丁基二甲基硅氧 基、叔丁基二苯基硅氧基、三苯基硅氧基或者三苄基硅氧基；所述酰氧基为乙酰氧基、苯甲 酰氧基、甲磺酰氧基或者三氟乙酰氧基。 Cyclopiane四环二砲类似物（11)-(18)的合成方法，包括如下步骤： (1)化合物（7)在酸作用下，发生重排反应得到化合物（8) (2)化合物⑶在对甲苯磺酸作用下，与乙二醇反应得到化合物（9) (3)化合物（9)与烯丙基格氏试剂反应得到化合物（10) CN 105152992 A IXm -f} 3/17页 (4)化合物（10)先用臭氧氧化切断双键，所得中间体再在酸作用下反应得到 cyclopiane四环二砲类似物（11) (5)化合物（11)在碱作用下引入羟基保护基团R(如甲磺酰基），得到cyclopiane 四环二萜类似物（12) (6)在碳酸锂和溴化锂存在下，化合物（12) (R为甲磺酰基）于100~200°C反应 1-5小时，所得中间体再在雷尼镍作用下反应得到cyclopiane四环二砲类似物（13) (7)化合物（13)在碱存在下与三氯氧磷或二氯亚砜反应，得到cyclopiane四环二 萜类似物（14) (8)化合物（14)在钯催化剂的作用下与氢气反应，所得中间体再在氧化铂下与氢 气反应，得到cyclopiane四环二砲类似物（15)或者化合物（14)直接在氧化钼作用下与氢 气反应得到cyclopiane四环二砲类似物（15) (9)化合物（15)在酸作用下与原酸三甲酯反应得到cyclopiane四环二砲类似物 (16) (10)化合物（16)在氢氧化钯碳作用下与过氧叔丁醇反应得到四环二萜类似物 (17) (11)化合物（17)在碱作用下，与烷基卤代物或芳基卤代物反应，引入基团R5,得 到四环二萜类似物（18) 进一步，步骤（1)化合物（7)发生重排反应所用的酸可以为盐酸、磷酸、甲酸、乙 酸、三氟乙酸、苯甲酸、取代苯甲酸、路易斯酸或磺酸。 进一步，所述路易斯酸为三氯化铝、乙基二氯化铝、二乙基氯化铝、三氟化硼乙醚 络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物、三氟化硼甲醇络合物、四氯化钛或四溴化钛； 所述磺酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸或氯磺酸。 步骤⑴所用的溶剂可以为二氯甲烧、氯仿、二氯乙烷、甲苯、苯、四氢呋喃、乙醚。 进一步，步骤（1)优选地反应温度为零下78 °C至25 °C，更优选为零下78 °C至0°C， 最优选反应温度为零下15°C至0°C。 进一步，步骤（2)中，化合物（8)与乙二醇反应得到化合物（9)的同时，还生成化 合物（9)的差向异构体化合物而化合物（9i)在对甲苯磺酸作用下，与乙 二醇反应，得到化合物（9)和化合物（9i)，比例约为1:1。 进一步，步骤（4)中，化合物（10)与臭氧反应的温度为零下78°C至零下40°C，得 至IJ相应的醛中间体。 进一步，步骤（4)所用的酸可以为盐酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、取代 苯甲酸、路易斯酸或磺酸。 进一步，所述路易斯酸为三氯化铝、乙基二氯化铝、二乙基氯化铝、三氟化硼乙醚 络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物、三氟化硼甲醇络合物、四氯化钛或四溴化钛； 所述磺酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸或氯磺酸。 进一步，步骤（4)臭氧氧化得到的中间物在酸的作用下发生反应，该反应温度优 选为0°C至75°C，更优选为25°C至75°C。 进一步，步骤（5)中化合物（11)与含烷基、硅本文档来自技高网...
【技术保护点】
Cyclopiane四环二萜类似物(11)的合成方法，包括如下步骤：(1)化合物(7)在酸作用下，发生重排反应得到化合物(8)(2)化合物(8)在对甲苯磺酸作用下，与乙二醇反应得到化合物(9)(3)化合物(9)与烯丙基格氏试剂反应得到化合物(10)(4)化合物(10)先用臭氧氧化切断双键，所得中间体再在酸作用下反应得到cyclopiane四环二萜类似物(11)
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：涂永强，侯四化，葸超超，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃;62
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