一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯方法。以N-Boc-4-哌啶酮为起始原料，与水合肼反应后，接着还原生成N-Boc-4-哌啶肼，随后再与2-卤代丙二醛发生脱水缩合反应，高效地得到了1-(N-Boc-4-哌啶)-4-氯/溴吡唑中间体。该中间体在金属镍存在下，温和条件下金属镍催化偶联反应成酯后得到1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯。整个工艺过程操作简单，条件温和，无需超低温反应，同时所需原料廉价易得，重现性好，适合工业化放大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的方法
本专利技术涉及一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯方法，属于医药中间体合成领域。
技术介绍
近年来，癌症尤其是肺癌的发病率越来越高，正在威胁着人类的健康。2012年，美国辉瑞公司适时推出了治疗肺癌的新药克里唑替尼，成为该领域的重大突破性治疗药物。作为药物克里唑替尼的重要结构单元：1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的合成方法，目前已公开的文献专利资料合成方法如下：采用4-溴/碘吡唑与氢化钠去质子后，再与N-Boc-4-哌啶甲磺酸酯反应生成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-碘吡唑中间体，随后采用异丙基格氏试剂交换/硼化或超低温下丁基锂/硼化反应后得到产物。上述合成方法在实际应用中，存在以下缺陷：1)原料的合成需要用到剧毒品甲磺酰氯；2)取代反应时，N-Boc-4-哌啶甲磺酸酯在碱性条件下生成大量的消除副产物，增加了后处理的困难；3)吡唑4位上卤原子受到限制，或是反应需要超低温条件。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术了采用简单易得的原料N-Boc-4-哌啶酮，首先合成N-Bo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成1‑(N‑Boc‑4‑哌啶)‑4‑吡唑硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步、N‑Boc‑4‑哌啶酮与10‑15当量水合肼在醇中室温反应2小时，蒸干反应液，加入醇中，搅拌完全溶解后，加入1.2‑2.0当量的硼氢化钠，室温还原反应1‑2小时，反应结束，加入醋酸淬灭反应，蒸馏溶剂后，加入二氯甲烷萃取，水洗，有机层旋干得到N‑Boc‑4‑哌啶肼，本步收率85‑91％，直接用于下一步反应中；第二步、在0.02‑0.1当量催化剂三氟化硼乙醚存在下，N‑Boc‑4‑哌啶肼与1‑1.2当量2‑卤代丙二醛加入甲苯溶剂中加热至80‑120℃缩合脱水反应得到1‑(N‑Boc‑4‑哌啶)‑4‑氯...

【技术特征摘要】
1.一种合成1-(N-Boc-4-哌啶)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步、N-Boc-4-哌啶酮与10-15当量水合肼在醇中室温反应2小时，蒸干反应液，加入醇中，搅拌完全溶解后，加入1.2-2.0当量的硼氢化钠，室温还原反应1-2小时，反应结束，加入醋酸淬灭反应，蒸馏溶剂后，加入二氯甲烷萃取，水洗，有机层旋干得到N-Boc-4-哌啶肼，本步收率85-91％，直接用于下一步反应中；第二步、在0.02-0.1当量催化剂三氟化硼乙醚存在下，N-Boc-4-哌啶肼与1-1.2当量2-卤代丙二醛加入甲苯溶剂中加热至80-120℃缩合脱水反应得到1-(N-Boc-4-哌啶)-4-卤吡唑，旋干溶剂后，直接加入无水乙醇、1.5-2.0当量四羟基二硼、3.0当量二异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：高峰，曾赛兰，
申请(专利权)人：上海晋鲁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31