生物可降解聚合物载体中的可乐定制剂制造技术

提供对疼痛的长期有效治疗。通过在靶部位或其附近施用有效量的可乐定，可以缓解由多种源由引起的疼痛，包括但不限于椎间盘突出(即，坐骨神经痛)、脊椎前移(spondilothesis)、狭窄、椎间盘性背痛和关节痛，以及手术伴随的疼痛。当适当的制剂被提供在生物可降解聚合物内时，这种缓解可持续至少三天。在一些实施方式中，这种缓解可持续至少25天，至少50天，至少100天，至少135天或至少180天。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】生物可降解聚合物载体中的可乐定制剂 本申请是PCT国际申请中国国家阶段200980100808. 4号专利技术专利申请的分案申请。原 PCT国际申请的申请号为PCT/US2009/040953,国际申请日为2009年4月17日。 本申请要求于2009年4月8日提交的、名称为"Clonidine Formulations In A Biodegradable Polymer Carrier (生物可降解聚合物载体中的可乐定制剂）"的美国专利 申请 12/420, 197 和于 2008 年 4 月 18 日提交的、名称为"Clonidine Formulations In A Biodegradable Polymer Carrier (生物可降解聚合物载体中的可乐定制剂）"的美国临时 申请61/046, 201的申请日权益。这些整体公开因此通过参考并入本公开。
技术介绍
当痛觉受体的游离神经末梢受到机械、热、化学或其它有害性刺激时，通常会经历 疼痛。这些痛觉受体能够沿着传入神经元传递信号至中枢神经系统然后传递至大脑。当人 感觉疼痛时，大量问题中的任一种或多种可与这种感觉相关，其包括但不限于机能降低、活 动减少、睡眠型式并发症以及生活质量降低。 疼痛的起因包括但不限于炎症、损伤、疾病、肌肉应激、神经病事件或综合症发作 以及可源自手术或不利的物理、化学或热事件或源自生物制剂感染的损伤。当组织被损害 时，许多内源性疼痛诱导物质例如缓激肽和组胺可从损伤组织释放。疼痛诱导物质可以与 受体在感觉神经末梢结合并因此引发传入疼痛信号。在初级感觉传入神经元激活之后，投 射神经元可能被激活。这些神经元经由脊髓丘脑束携带信号到中枢神经系统的高级部分。 -种已知的治疗疼痛的药物种类是类罂粟碱。这类化合物被公认为是控制疼痛如 术后疼痛的最有效药物类型之一。遗憾的是，因为类罂粟碱被全身给药，因此相关的副作用 引起显著关注，其包括使患者致残、抑制呼吸系统、便秘以及精神行为影响诸如镇静和精神 愉快，从而对康复和运动恢复造成障碍。因此，医师通常将类罂粟碱给药限于手术后最初的 24小时内。因此，使用在手术部位传递直接的局部的疼痛控制的非麻醉性药物将是优选的。 医药行业已知的一种药物是可乐定，其被广泛认知为抗高血压剂一一充当α -2肾 上腺素能受体激动剂和神经受体激动剂。一般而言，可乐定，也称为2, 6-二氯-Ν-2-亚咪 P坐烷基苯胺（imidazolidinyldenebenzenamine) (C9H9Cl2N3),可以用以下化学结构表示： 然而，迄今为止，其一直未被广泛认识到可有效治疗疼痛。因此，需要开发有效的 用于此应用的该化合物的制剂。 概述 提供了包含给药以治疗疼痛和/或炎症的可乐定或其药学上可接受的盐的组合 物和方法。例如，该组合物和方法可用于治疗起因于下述的疼痛：椎间盘突出（spinal disc herniation)(即，坐骨神经痛）、脊椎前移（spondilothesis)、狭窄、骨关节炎、腕管/附骨 小管综合症、腱炎、颞下颂关节紊乱症（temporomandibular joint disorder) (TMJ)和椎间 盘性背痛和关节痛，以及与伴随着手术或手术后的疼痛。 根据一个实施方式，存在药物制剂，其包括：可乐定，其中可乐定占该制剂的约 0.1 wt. %至约30wt. %，和至少一种生物可降解聚合物。药物组合物可以是，例如，长效制剂 (drug depot)的一部分。长效制剂可以：（i)仅由可乐定（或一种或多种其药学上可接受的 盐）和生物可降解聚合物（一种或多种）组成；或（ii)主要由可乐定（和/或一种或多种 其药学上可接受的盐）和生物可降解聚合物（一种或多种）组成；或（iii)包含可乐定（和 /或一种或多种其药学上可接受的盐）、生物可降解聚合物（一种或多种）和一种或多种其 它活性成分、表面活性剂，赋形剂，或其它成分或其组合。在一些实施方式中，当制剂中存 在其它活性成分、表面活性剂、赋形剂或其它成分或其组合时，这些其它化合物或其组合占 小于 50wt. %、小于 40wt. %、小于 30wt. %、小于 20wt. %、小于 19wt. %、小于 18wt. %、小 于 17wt. %、小于 16wt. %、小于 15wt. %、小于 14wt. %、小于 13wt. %、小于 12wt. %、小于 I Iwt. %、小于 IOwt. %、小于 9wt. %、小于 8wt. %、小于 7wt. %、小于 6wt. %、小于 5wt. %、 小于4wt. %、小于3wt. %、小于2wt. %、小于lwt. %或小于0. 5wt. %。 根据另一实施方式，存在药物制剂，其包含：可乐定，其中可乐定为盐酸盐的形式， 并且占该制剂的约〇. Iwt. %至约30wt. %，和至少一种生物可降解的聚合物，其中所述至 少一种生物可降解聚合物包括聚（丙交酯-共-乙交酯）（或聚（乳酸-共-乙醇酸））或 聚（原酸酯）或其组合，并且所述至少一种生物可降解聚合物占所述制剂的至少70wt. %。 根据另一实施方式，存在用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中疼痛的可植入 长效制剂，所述可植入长效制剂包含以该制剂的约〇. Iwt. %至约30wt. %的量的可乐定， 和至少一种生物可降解的聚合物。 根据另一实施方式，存在用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中的疼痛和/ 或炎症的可植入长效制剂，所述可植入长效制剂包含以该长效制剂的约0.1 wt. %至约 20wt. %的量的盐酸可乐定，和至少一种生物可降解的聚合物，其中所述至少一种生物可降 解聚合物包括聚（丙交酯-共-乙交酯）（或聚（乳酸-共-乙醇酸））或聚（原酸酯）或 其组合，并且所述至少一种生物可降解聚合物占所述制剂的至少80wt. %。 根据另一实施方式，存在用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中疼痛的可植入 长效制剂，所述可植入长效制剂包含其量为该长效制剂的约〇. Iwt. %至约20wt. %的盐 酸可乐定，和至少一种聚合物，其中所述至少一种聚合物包括聚（丙交酯-共-乙交酯）、 聚（原酸酯）、D-丙交酯、D, L-丙交酯、L-丙交酯、D, L-丙交酯-己酸内酯和D, L-丙交 酯-共-乙交酯-共-己酸内酯中的一种或多种。 根据另一实施方式，存在用于治疗急性疼痛的方法，其中所述方法包含将长效 制剂植入生物体以减轻、预防或治疗疼痛，其中所述长效制剂包含其量为该制剂的约 0.1 wt. %至约30wt. %的可乐定，和至少一种生物可降解的聚合物。 根据另一实施方式，存在用于治疗急性疼痛的方法，其中所述方法包括：将包含可 乐定和至少一种生物可降解的聚合物的药物组合物给予生物体，其中所述可乐定占该长效 制剂的约〇. Iwt. %至约30wt. %。 根据另一实施方式，提供了用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中的青光眼的 可植入长效制剂，所述可植入长效制剂包含其量为该长效制剂的约0.1 wt. %至约30wt. % 的可乐定，和至少一种生物可降解的聚合物，其中所述长效制剂能够在至少三天至一个月 或多个月的期间内释放可乐定。 各种实施方式的其它特征和优势将在下面的说明书本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于减轻、预防或治疗需要治疗的患者中疼痛的可植入长效制剂，所述可植入长效制剂包含可乐定和至少一种生物可降解的聚合物，所述可乐定的量为所述长效制剂的3wt.％至20wt.％，所述生物可降解的聚合物是100DL 5E，100DL 5E表述具有0.45‑0.55dl/g的比浓对数粘度并具有酯端基的聚(DL‑丙交酯)，所述可乐定的形式为盐酸可乐定，所述长效制剂具有(i)一个或多个速释层，其能够在长至48小时的第一期间内释放相对于长效制剂中所装载可乐定总量5％至约20％的可乐定和(ii)一个或多个缓释层，其能够在长至3天至1年的随后期间内释放相对于长效制剂中所装载可乐定总量21％至约99％的可乐定。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·扎内拉，V·M·金，C·M·霍博特，D·比吉斯，K·肖，P·E·麦克唐纳德，W·F·麦克凯，K·L·瑞姆森，
申请(专利权)人：华沙整形外科股份有限公司，麦德托尼克公司，
类型：发明
国别省市：美国;US