本发明专利技术涉及一种用于经粘膜施用类固醇激素的膜状体系形式的药物组合物。本发明专利技术公开了一种在口腔中溶解的类固醇激素给药体系，其以较高的生物利用性进行释放。该膜状给药体系在口腔中优选在小于30分钟的时间内溶解，从该给药体系经粘膜进入血液循环中的类固醇激素导致血液中的浓度快速升高。因此该类固醇激素在服用后小于60分钟的时间内在血液中达到最大浓度。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是专利技术名称为"含有类固醇激素的片剂"的中国专利申请200680007155. 1 的分案申请。
本专利技术涉及一种用于经粘膜施用类固醇激素的膜状体系形式的药物组合物。 对于类固醇激素，已描述了多种施用形式。除了常见的口服给药外，还提供植入 物、膏药和凝胶。这些给药形式目的在于连续、尽可能均匀地经较长时间释放类固醇激素。 但对于不同的应用而言，还希望一种能够导致血液中类固醇激素的浓度快速升高的施用方 式。例如在男性睾酮缺乏时为了恢复生理状态，必须达到早晨的浓度峰。对此前提条件是 快速吸收激素和高的生物利用率，以便在较短时间内达到高的血液浓度。 快速释放活性物质可以通过经粘膜给药而实现。为此已知有给药形式，其在水性 环境例如在口腔中会分解。颊内给药体系如膏药、含片、口香糖、膜和熔化的片是已知的。
技术介绍
在此特别提到膜状体系，所谓的片剂（US 5, 948, 430)。在口腔中服用片层剂后，活 性物质释放到环境中。为了实现活性物质在血液中浓度快速升高，尤其取决于通过口腔粘 膜快速吸收活性物质。差的溶解性或吸收不能通过增大片层剂而任意加以补偿，因为片层 尺寸受口腔尺寸的限制，并且厚的片层剂很缓慢地溶化。 在片层剂中含有的药物活性物质分别依据颊内或舌下的吸收位置而定通过口腔 粘膜而被吸收。该施用类型与经口给药相比表现出多种优点，例如规避了第一次通过效应、 较快发挥作用以及避免了胃肠代谢。 在研宄颊内或舌下给药体系时，粘膜粘着起到关键作用。结合生物膜粘蛋白层的 材料通常被称为"粘膜粘性的"。粘膜粘性的聚合物以多种给药形式一再使用，从而使特定 的活性物质通过经由不同的粘膜给药而成为可全身性生物利用的。属于这种药物制剂聚合 物的片剂、膏药、条、膜、半固体和粉末必须具有特定的理化性质，以便是粘膜粘性的。因此， 这种聚合物必须由于大量形成氢键的基团主要是阴离子亲水性的，具有在粘膜组织表面上 足够的可润湿性以及具有足够的柔韧性，以便渗透过粘膜或组织间隙。 不过，在研宄颊内和舌下给药体系时的主要问题是活性物质流过粘膜上皮组织的 流速低，这导致活性物质的生物利用率低。 药物进入人的口粘膜的能力尤其取决于药物的脂溶性，这由油/水分配系数表 达。对于羧酸、烷基苯基-乙酸、脂肪酸、苯丙胺和氟苯丙胺、乙酰苯胺和类固醇而言，可以 示例性表现出这种关系。 对于类固醇而言，表明，其颊内吸收依照双指数函数关系取决于油/水分配系数。 对于舌下吸收而言，认为log P值介于1.6和3. 3之间是有利的。对于一系列黄体酮衍生 物而言，可以表明，随着log P减小（亲水性增大），通过粘膜的吸收的速度常数也减小。 由于颊内吸收形成两个平行的路径，因此假设，在水和油中具有几乎相同的溶解 性的物质最易渗透。不过，然而结果发现确是相反的，在同系列中，渗透随着疏水性增加而 降低。 评价活性物质通过颊内粘膜的吸收的其它参数是理化性质，如溶解性和溶解速 度。活性物质在口腔中存在的介质中的溶解性决定了描述扩散压力的浓度梯度。高的溶解 性产生高的扩散压力。在口腔中存在的液体体积仅有几毫升。 本文所述的类固醇激素在所提供的体积中的溶解性为30 μ g至最大lmg。对于所 有物质而言，医药应用所需的量却都明显在此之上。US 6, 264, 981描述了接受该挑战的多 种可能性。对于弱酸和碱，亦即可离子化的物质，在US 6, 264, 981中描述了缓冲的制剂。缓 冲导致，该文所述的物质以离子化的形式，因而以更好溶解的盐形式存在。不过，这里所述 的类固醇激素不能没有困难地转化为盐形式。 测试了不同的化学物质在经粘膜的应用中作为渗透和吸收增强剂的可使用性，其 中相容性和安全性最重要。在为提高粘膜吸收所需的浓度下，许多已知的渗透增强剂的使 用却可能导致刺激和/或损害粘膜。 由于渗透增强剂"per definitionem"损害粘膜，所以用这种渗透增强剂进行渗透 增强的严重缺点是破坏颊粘膜，例如上细胞层丧失和桥粒数减少以及颊上皮受盐、十二烷 基硫酸钠或胆汁酸的刺激。 类固醇激素是亲脂性物质，其水溶性很差。鉴于睾酮的代谢清除率（C. Wang，D. H. Catl in, B. Starcevicj A. Leung? E. DiStefanoj G. Lucas, J. Clin. Endocrin. Metab.，89, 2936-2941，2004)和男性颊内服用睾酮片的药代动力学数据是清楚的，计算 颊粘性的睾酮片的生物利用率值量级为25% (K. J. Baisley，M. J. Boyce，S. Bukofzer，R. Pradhan, S.J.Warrington, J. Endocrin. 175, 813-819, 2002)〇 由于膜状给药体系对于颊内应用而言在面积和厚度上都有限制，因此25%的生物 利用率对一些类固醇来说是不够的。片层剂的面积受限于空着的颊面积，其每侧约为7cm 2。 如果片层剂较大，仅以降低的可靠性保证均匀且安全的给药。还不能毫无困难地通过提高 片层剂的载荷或者通过过度〃加厚〃片层剂而实现溶解的活性物质在该吸收位置（颊粘 膜）有较高的浓度，因为这样会增加由于新形成的唾液而不情愿地吞咽活性物质的危险。 对于很快并且很高的吸收因此需要这样的膜，其载体材料以及活性物质在很短时 间内（优选在小于15分钟内）溶解，并由此提供给经颊粘膜的吸收。应用具有较小利用性 的颊内给药的膜的结果，对于快速起作用也不是合乎目的的。在这样的顺序内再恢复口腔 中如在使用第一膜前的条件，则需要完全交换所存在的唾液。此外，必须确保完全吸收或除 去先前的片层剂，从而保证稳定的并由此是可重复的吸收。该预先规定导致在使用第二片 层剂之间的时间间隔至少为30分钟。 在生理pH范围内不可离子化的并且以1. 0~4. 3的log P值不能充分溶解的类 固醇激素的溶解性，可以在相同的吸收情况下，即使不通过在US 6, 264, 981中所述的其它 措施（环糊精，包体化合物）得到改善。 载体材料和活性物质的溶解速度特别是对于在口腔中的应用而言有重大意义，因 为口腔中总是约〇. 5~3ml/分钟形成新鲜唾液。然后，通过使用者不可控制的吞咽而输送 到胃肠道中。例如口服时，活性物质在此遇到的缺点是吸收缓慢和代谢的首过效应。
技术实现思路
因此本专利技术的目的在于，为在生理pH值下不可离子化的、log P值为1.0~4.3的 类固醇激素提供一种在口腔中溶解的给药体系，优选没有额外的渗透增强剂，其中含有的 类固醇激素以较高的生物利用率，优选大于50%释放，在此，其中含有的类固醇激素在60 分钟内达到最大血液水平（=最大浓度）。 本专利技术的上述目的是通过提供一种在口腔中溶解的给药体系而实现的，该体系含 有0. 01~50重量％，优选2~15重量％的至少一种类固醇激素和50~99. 99重量％，优 选80~98重量％的载体材料。作为载体材料，尤其可以考虑纤维素及其衍生物，如甲基纤 维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素（HPMC)，以及聚-N-乙 烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯-共聚物，淀粉，淀粉衍生物，明胶，明胶衍生 物，和它们的组本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于经粘膜施用雄性激素的膜状给药体系，其由3～8重量％的雄性激素和80～98重量％的载体材料组成，所述给药体系的总量为100重量％，所述雄性激素选自睾酮，二氢睾酮，7α‑甲基‑19‑去甲睾酮MENT，MENT‑17‑乙酸盐，7α‑甲基‑11β‑氟‑19‑去甲睾酮eF‑MENT，美睾酮，美替诺龙，南诺龙，氧甲氢龙或雄烯二酮或者这些雄性激素的混合物，所述载体材料选自甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟基乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素HPMC或它们的组合，其特征在于，所述雄性激素在载体材料中溶解存在。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·克鲁米，A·拉德梅尔，S·格内尔，M·迪特根，K·延森，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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