本发明专利技术提供了通过调整BMP-6活性来调节铁稳态。提供了使用BMP-6和BMP-6蛋白特异性试剂诸如抗体用于改变人血清铁水平的方法。此类抗体可用于预防和治疗血色素沉着病和炎症性贫血的药物组合物中。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请日为2009年11月13日、专利技术名称为"用于通过调整BMP-6来调节 铁稳态的方法和组合物"的中国专利申请号200980145449. 4的分案申请。 相关申请 本申请要求于2008年11月13日申请的美国临时专利申请61/114, 290以及于 2008年12月29日申请的61/141，155的优先权，这些申请的全部内容通过引用结合入本文 中。
本专利技术总体上涉及铁稳态失调的治疗、预防和改善。本专利技术更具体地涉及使用 BMP-6和BMP-6蛋白特异性试剂诸如抗体用于改变人的血清铁、血清血红蛋白和/或血细 胞比容水平的方法。此类抗体可用于预防和治疗血色素沉着病和炎症性贫血的药物组合物 中。
技术介绍
铁是几乎每一种生物体生长和生存所需要的必需元素。红细胞（RBC)含有血红蛋 白（Hb)，其是一种红色的富铁蛋白，将氧从肺携带至身体的所有肌肉和器官，在此其反应而 为身体提供其正常活动的能量需求。当红细胞的数目或它们含有的血红蛋白的量降低至正 常水平以下时，身体接收到的氧和产生的能量小于其正常发挥功能所需要的氧和能量。这 种状况通常称为贫血。在婴儿和儿童中贫血的常见病因是铁缺乏。在美国中多达20%的儿 童和发展中国家中多达80%的儿童在18岁前的某个时候将发生贫血。Martin，P. L.等，The Anemias, Principles and Practices of Pediatrics(贫血，儿科学原理和实践），1657(第 二版，Lippincott 1994) 〇 在哺乳动物中，铁平衡主要在十二指肠吸收膳食铁的水平上进行调节。在人类中， 遗传性血色素沉着病（HH)是由过多吸收膳食铁引起血浆和多个器官（包括特别地胰腺、肝 脏和皮肤）中的铁过载并且由于铁沉积引起这些器官和组织损害而导致的一种常见的常 染色体隐性遗传性疾病。 青少年血色素沉着病是由编码主要的铁调节激素铁调素（h印cidin) (HAMP)和血 幼素（hemojuvelin) (HFE2)的基因中的突变导致的一种铁过载失调（Roetto，A.，等.2003. Nut. Genet. 33:21-22 ;Papanikolaou, G.，等 2004. Nut. Genet. 36:77-82.)。已经显不血 幼素是一种骨形态发生蛋白（BMP)共同受体，且血幼素-介导的BMP信号调节铁调素表达 和铁代谢（Babitt, J. L.，等 2006. Nat. Genet. 38:531-539 ;Babitt, J. L.，等 2007. J Clin Invest. 117:1933-1939.)。然而，铁调素的体内内源性BMP调节物还未知。 BMP是TGF-β超家族的成员，该超家族由超过40种配体组成（Shi，Y.和 Massague，J. 2003. Cell 113:685-700.)。这些生长因子介导多种多样的生物学过程，包括 细胞增殖、分化、凋亡和图形化（patterning)。BMP/TGF-β超家族配体通过与I型和II型 丝氨酸-苏氨酸激酶受体的复合物结合而启动细胞内信号级联放大。活化的受体复合物磷 酸化细胞内Smad蛋白，然后后者转位至核中以调整基因表达。 近年来，已经发现了 BMP信号传导途径在主要的铁调节激素铁调素的调 节中的作用（Babitt，J.L·，等 2006.Nat.Genet.38:531_539;Babitt，J.L.，H 等 J Clin Invest. 117:1933-1939 ;Wang，R. H.，等 2005.Cell Metab. 2:399-409.)。 被 肝脏分泌后，铁调素通过减少铁运输因子（exporter)膜铁转运蛋白（ferroportin) 的细胞表面表达来抑制肠的铁吸收和巨噬细胞的铁释放（Nemeth，E.，等2004. Science. 306:2090-2093)。通过施用铁使铁调素上调（Pigeon, C,等 2001. J. Biol. Chem. 276:7811-7819, Nicolas, G.，等 2002. J. Clin. Invest. 110:1037-1044 ;Nemeth，E., 等 2004. J. Clin. Invest. 113:1271-1276·)，而贫血抑制铁调素（Nicolas,G·，等 2002· J. Clin. Invest. 110:1037-1044)。铁调素缺乏和不受抑制的膜铁转运蛋白活性是遗传 性铁过载失调遗传性血色素沉着病的常见发病机制，其原因是HAMP本身、HFE2、HFE、 TFR2(编码2型转铁蛋白受体）的突变以及罕见的SCLA0A1 (编码膜铁转运蛋白）突变 (Pietrangelo，A. 2006. Biochim Biophys Actal763:700-710)。铁调素还被炎性细胞因 子诸如IL-6上调，并且铁调素过量与炎症性贫血的发病机制有关（Pigeon，C，等2001. J. Biol. Chem. 276:781卜7819, Nicolas, G.，等 2002. J. Clin. Invest. 110:1037-1044 ; Nemeth，E·，等 2004. J.Clin. Invest. 113:1271-1276 ;Nemeth，E·，等 2003. Blood. 101:2461-2463 ;Weiss，G.和 Goodnough，L. Τ· 2005. N. Engl. J. Med. 352:1011-1023 ; Andrews NC. 2008. Blood. 112219-30.)〇 通过肝脏特异性条件性敲除共用的BMP/TGF- β细胞内介质Smad4 (Wang，R. Η.，等2005. Cell Metab. 2:399-409.)，或通过HFE2(其编码BMP共同受体血幼素）的 突变（Papanikolaou，G·，等 2004. Nut. Genet. 36:77-82 ;Babitt，J.L·，等 2006. Nat. Genet. 38:531-539 ;Huang，F.W.，等 J. Clin. Invest. 115:2187-2191 ;Niederkofler，V.，Sa lie, R.，Arber，S. 2005. J Clin Invest. 115:2180-6)，减少肝脏BMP信号传导与不适宜的低 铁调素表达和铁过载相关。BMP信号在体外转录水平上正向地增加铁调素表达（Babitt，J. L·，等 2006. Nat. Genet. 38:531-539 ;Babitt，J.L.，H 等 J Clin Invest. 117:1933-1939; Wang, R. Η·，等 2005. Cell Metab. 2:399-409 ;Truksa, J.，等 2006. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103:10289-10293 ;Verga Falzacappa，M.V·，等 2008. J Mol Med. 86:531-40·)。在体 内施用铁增加肝脏BMP信号传本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，其包含特异性结合成熟BMP‑6蛋白质的单克隆抗体或其片段。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·林，朱迪·巴比特，
申请(专利权)人：通用医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。