本发明专利技术公开了一种用于靶向肿瘤组织的近红外荧光染色剂，所述近红外荧光染色剂的结构如式I。另外，本发明专利技术还公开了该近红外荧光染色剂的制备方法和应用。本发明专利技术的近红外荧光染色剂具有水溶性、近红外显色性和肿瘤细胞靶向性等特点，适用于体内环境的传递；其近红外光区显色排除了其他光源的干扰，可作为近红外染色剂；同时，叶酸靶向原理提高了染色剂在肿瘤组织周围的富聚，提供了专一性的位点识别能力，能作为肿瘤切除术中的染色剂，用于靶向肿瘤细胞的近红外成像，这一性质有利于帮助外科医生在手术过程中及时寻找和判断肿瘤组织的位置，达到根除肿瘤残留的目的，在医疗手术中的肿瘤细胞靶向显色领域有着广阔的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于近红外荧光染色剂
，具体涉及一种用于靶向肿瘤组织的近红 外荧光染色剂及制备方法和应用。
技术介绍
医用成像技术极大的提高了医生对于病灶原因和位置、病情发展阶段、后期恢复 治疗等诊断的准确性，例如X-射线计算机断层成像（CT)、正电子发射断层显像（PET)、单光 子发射计算机断层成像（SPECT)、光谱成像（FI)和磁共振成像（MRI)。然而，相对于诊断阶 段的医用成像技术，外科手术中的显影诊断技术，特别是针对肿瘤组织判断的显影技术，直 接影响到切除手术的成败，以及术后病人的康复效果。不幸的事实是，到目前为止，外科医 生在查看手术视野时，绝大多数的情况下只能依靠肉眼观察到的表面现象来进行手术。这 一现实情况使得在肿瘤组织的切除术中，仍有高达25%案例的肿瘤组织不能被彻底切除； 该情况进一步导致癌细胞局部复发率高达28%。此外，尽管现有的技术手段，如CT和术中 超声评估术能大致确定和判断肿瘤组织范围，但仍有6 %~20 %的肿瘤组织转移不能被检 测出来，特别是超小（<5_)的转移灶。因此，精确的判断需要切除肿瘤组织的位置、避免损 伤正常组织的结构以及寻找小的转移病灶为临床手术技术提出了新的挑战。这一迫切的需 求促进了一类能帮助外科医生在手术中现场识别、判断肿瘤组织的靶向染色剂新技术的发 展；该技术使医生能快速、精确的确定肿瘤细胞位置，从而达到彻底切除，根除肿瘤细胞对 病人的二次伤害。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种用于靶向肿 瘤组织的近红外荧光染色剂。该近红外荧光染色剂具有水溶性、近红外显色性和肿瘤细胞 靶向性等特点，适用于体内环境的传递；其近红外光区显色排除了其他光源的干扰，可作为 近红外染色剂；同时，叶酸靶向原理提高了染色剂在肿瘤组织周围的富聚，提供了专一性的 位点识别能力，在医疗手术中的肿瘤细胞靶向显色领域有着广阔的应用前景。 为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：一种用于靶向肿瘤组织的近红 外荧光染色剂，其特征在于，所述近红外荧光染色剂的结构如式I :【主权项】1. 一种用于靶向肿瘤组织的近红外荧光染色剂，其特征在于，所述近红外荧光染色剂 的结构如式I: io2. -种制备如权利要求1所述近红外荧光染色剂的方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤一、制备2, 3, 3-三甲基-1--3H-吲哚-5-磺酸钾：以甲 苯为溶剂，将2, 3, 3-三甲基吲哚-5-磺酸钾盐和（3-溴化丙基）三甲基溴化铵在氮气保护 下，120°C~140°C下回流搅拌反应60h~80h，冷却后除去溶剂，得到粗产物；然后对所述粗 产物进行重结晶，得到具有结构式II的粉红色晶体2, 3, 3-三甲基-1--3H-吲哚-5-磺酸钾；步骤二、制备具有结构式III的化合物：以甲醇为溶剂，将溴代丙二醛和步骤一中制备的 2, 3, 3-三甲基-1--3H-吲哚-5-磺酸钾在60°C~80°C下搅拌反 应5h~8h，反应体系冷却后过滤，得到的蓝色固体产物为具有结构式III的化合物；步骤三、制备具有结构式IV的化合物：将碳酸铯的水溶液、3-(2-羧基乙基）苯硼酸和 步骤二中制备的具有结构式III的化合物加入到氮气保护的反应瓶中，然后向所述反应瓶中 加入催化量的四（三苯基膦）钯，回流搅拌反应2h~6h，除去溶剂后对反应产物进行柱层 析提纯，得到具有结构式IV的化合物；步骤四：制备近红外荧光染色剂：将步骤三中制备的具有结构式IV的化合物溶解于甲 醇中，在冰浴中向溶解于甲醇的具有结构式IV的化合物中滴加浓硫酸，滴加完毕后回流搅 拌反应5h~8h，然后调节反应体系pH值为6~8,除去反应体系的溶剂后向反应体系中 加入甲醇和水合肼，回流搅拌反应l〇h~15h后对反应体系进行旋转蒸发，向旋转蒸发后 的残余物中加入N，N-二甲基甲醛、碳酸钾和NHS活化的叶酸，室温反应3天~5天后旋转 蒸发除去溶剂，再对除去溶剂的反应产物进行柱层析提纯，得到具有结构式I的近红外荧 光染色剂；所述N, N-二甲基甲醛的加入量为每克具有结构式IV的化合物加入15mL~30mL N,N-二甲基甲醛，碳酸钾的质量为具有结构式IV的化合物的质量的20%~30%，NHS活化 的叶酸的质量为具有结构式IV的化合物的质量的60 %~70%。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤一中所述2, 3, 3-三甲基吲哚-5-磺 酸钾盐和（3-溴化丙基）三甲基溴化铵的摩尔比为1: (1~1. 2)。4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤一中所述重结晶采用的溶剂为甲醇 和甲基叔丁基醚按照1: (1~1. 2)的体积比混合而成的混合溶剂。5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤二中溴代丙二醛和2, 3, 3-三甲 基-1--3H-吲哚-5-磺酸钾的摩尔比为1: (1~1.2)。6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤三中所述3-(2-羧基乙基）苯硼酸和 具有结构式III的化合物的摩尔比为1: (1~1. 2)，碳酸铯的水溶液的浓度为lmg/mL~2mg/ mL，碳酸铯与3- (2-羧基乙基）苯硼酸的摩尔比为（1~2) : 1，四（三苯基膦）钯与3- (2-羧 基乙基）苯硼酸的摩尔比为1: (10~20)。7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤三中所述柱层析提纯采用的洗脱液 由丙酮和水按照1: (1~1. 2)的体积比混合而成。8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤四中所述浓硫酸的浓度为12mol/ L~15mol/L，浓硫酸的滴加量为每克具有结构式IV的化合物滴加3mL~5mL浓硫酸；步骤 四中向反应体系中加入甲醇和水合肼时，甲醇的加入量为每克具有结构式IV的化合物加入 50mL~100mL甲醇，水合肼的加入量为每克具有结构式IV的化合物加入3mL~5mL水合肼。9. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤四中所述柱层析提纯采用的洗脱液 由丙酮和水按照1: (2~3)的体积比混合而成。10. -种如权利要求1所述近红外荧光染色剂在制备作为靶向肿瘤组织的染色试剂中 的应用。【专利摘要】本专利技术公开了一种用于靶向肿瘤组织的近红外荧光染色剂，所述近红外荧光染色剂的结构如式I。另外，本专利技术还公开了该近红外荧光染色剂的制备方法和应用。本专利技术的近红外荧光染色剂具有水溶性、近红外显色性和肿瘤细胞靶向性等特点，适用于体内环境的传递；其近红外光区显色排除了其他光源的干扰，可作为近红外染色剂；同时，叶酸靶向原理提高了染色剂在肿瘤组织周围的富聚，提供了专一性的位点识别能力，能作为肿瘤切除术中的染色剂，用于靶向肿瘤细胞的近红外成像，这一性质有利于帮助外科医生在手术过程中及时寻找和判断肿瘤组织的位置，达到根除肿瘤残留的目的，在医疗手术中的肿瘤细胞靶向显色领域有着广阔的应用前景。【IPC分类】G01N33-52, C09B23-14, C09K11-06【公开号】CN104804463【申请号】CN201510104185【专利技术人】李奇灵, 吴彪, 曹利平 【申请人】西安美佳家医疗科技有限责任公司【公开日】2015年7月29日【申请日】2015年3月10日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于靶向肿瘤组织的近红外荧光染色剂，其特征在于，所述近红外荧光染色剂的结构如式I：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李奇灵，吴彪，曹利平，
申请(专利权)人：西安美佳家医疗科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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