盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，具体步骤是：向甲醇钠的甲醇溶液中加入1-溴癸烷，20～30℃反应，反应完毕后，加入中和试剂，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入萃取剂和水，搅拌分液，有机层干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏即得。本发明专利技术利用1-溴癸烷与甲醇钠的甲醇溶液反应制备甲癸醚粗品，经精馏制得合格的杂质对照品甲癸醚。本发明专利技术原料易得、毒性小、无苛刻反应条件，总体的合成路线简单、成本低、收率高(70％以上)、产品纯度高(99.2％以上，其中杂质1-癸烯的含量小于0.1％)，可为盐酸考来维仑的质量控制提供合格的对照品。

【技术实现步骤摘要】
盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法
本专利技术涉及一种制备方法，具体涉及一种盐酸考来维仑杂质的制备方法。属于医药

技术介绍
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则是保证药品安全有效，而药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，其中杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一，其直接关系到上市药品的质量及安全性。因此，获得合格的杂质对照品是非常重要的。甲癸醚是药物盐酸考来维仑的杂质之一，现有技术中甲癸醚的制备方法有：其中，方法①、③、④分别采用了毒性较大的碘甲烷、硫酸二甲酯、氧化汞等；方法②对反应温度要求较高，需要在200℃温度条件下反应；方法⑤的收率较低，不到20％，即使通过技术改进，收率略有提高，但是副产物1-癸烯所占比例较大，而1-癸烯与目标产物甲癸醚的沸点极其接近，分离困难，产品纯度达不到杂质对照品的要求。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，具体步骤是：向甲醇钠的甲醇溶液中加入1-溴癸烷，20～30℃反应，反应完毕后，加入中和试剂，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入萃取剂和水，搅拌分液，有机层干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏即得。所述甲醇钠与1-溴癸烷的物质的量之比为1～10：1。优选的，甲醇钠与1-溴癸烷的物质的量之比为2～5：1。所述甲醇与1-溴癸烷的体积质量比为5～50mL：1g。优选的，甲醇与1-溴癸烷的体积质量比为15～40mL：1g。反应时间为40～48小时。所述的中和试剂为氯化铵。所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、己基叔丁基醚中的任一种。优选的，所述萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。所述的干燥步骤为采用无水硫酸钠干燥。本专利技术的有益效果：本专利技术利用1-溴癸烷与甲醇钠的甲醇溶液反应制备甲癸醚粗品，经精馏制得合格的杂质对照品甲癸醚。本专利技术原料易得、毒性小、无苛刻反应条件，总体的合成路线简单、成本低、收率高(70％以上)、产品纯度高(99.2％以上，其中杂质1-癸烯的含量小于0.1％)，可为盐酸考来维仑的质量控制提供合格的对照品。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。本专利技术的反应路线如下：实施例1：将5.4g(0.1mol)甲醇钠加入110.5mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，25℃反应48小时，加入5.9g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入300mL乙酸乙酯和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体12.1g，收率70.5％，纯度99.5％，杂质1-癸烯重量含量0.03％。实施例2：将10.8g(0.2mol)甲醇钠加入331.5mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，25℃反应48小时，加入11.8g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入300mL异丙醚和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体12.5g，收率72.5％，纯度99.4％，杂质1-癸烯重量含量0.03％。实施例3：将18.8g(0.35mol)甲醇钠加入663mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，26℃反应40小时，加入21g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入300mL二氯甲烷和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体14g，收率81％，纯度99.5％，杂质1-癸烯重量含量0.05％。实施例4：将27g(0.5mol)甲醇钠加入884mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，26℃反应40小时，加入29.4g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入300mL二氯甲烷和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体12.9g，收率75％，纯度99.5％，杂质1-癸烯重量含量0.05％。实施例5：将54g(1mol)甲醇钠加入1100mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，25℃反应48小时，加入58.8g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入200mL四氢呋喃和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体12.1g，收率70.2％，纯度99.2％，杂质1-癸烯重量含量0.09％。实施例6：将37.9g(0.7mol)甲醇钠加入1330mL甲醇中，搅拌，加入44g(0.2mol)1-溴癸烷，25℃反应42小时，加入41g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入400mL二氯甲烷和2400mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体28.1g，收率81.1％，纯度99.2％，杂质1-癸烯重量含量0.03％。对比例1将4.3g(0.08mol)甲醇钠加入66.3mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，25℃反应48小时，加入4.7g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入200mL异丙醚和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体9.5g，收率55％，纯度99.4％，杂质1-癸烯重量含量0.03％。对比例2将81g(1.5mol)甲醇钠加入1100mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.1mol)1-溴癸烷，25℃反应48小时，加入88.3g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入300mL氯仿和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体11.7g，收率68％，纯度99.0％，杂质1-癸烯重量含量0.2％。对比例3将21g(0.3mol)甲醇钾加入663mL甲醇中，搅拌，加入22.1g(0.2mol)1-溴癸烷，25℃反应48小时，加入18g氯化铵搅拌，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入200mL二氯甲烷和200mL水搅拌分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏得到无色透明液体(甲癸醚)15.8g(110～114℃，8mmHg)，收率46％，纯度98.2％，杂质1-癸烯重量含量0.65％；得到1-癸烯9.8g(98～102℃，8mmHg)，收率35％，纯度95.4％。结论对比例3是采用前述方法⑤的甲醇钾作为反应试剂制备甲癸醚，申请人通过技术改进将产品收率从文献方法的20％左右提高至46％，但是产品纯度仅为98.2％，远达不到杂质对照品的要求，其中，杂质1-癸烯的重量含量为0.65％，其与目标产物甲癸醚难以分离，因此纯度难以提高。这是由于在反应过程中存在取代反应和消除反应的竞争反应，在对比例3的反应条件下不能有效控制消除产物1-癸烯的生成，也就直接导致了产物低收率和低纯度。而本专利技术的实施例1～6，通过反应试剂的更本文档来自技高网...

【技术保护点】
盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，其特征在于，具体步骤是：向甲醇钠的甲醇溶液中加入1‑溴癸烷，20～30℃反应，反应完毕后，加入中和试剂，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入萃取剂和水，搅拌分液，有机层干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏即得。

【技术特征摘要】
1.盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，其特征在于，具体步骤是：向甲醇钠的甲醇溶液中加入1-溴癸烷，20～30℃反应，反应完毕后，加入中和试剂，过滤，滤液浓缩，向浓缩物中加入萃取剂和水，搅拌分液，有机层干燥，过滤，浓缩得到淡黄色油状物，减压精馏即得；所述甲醇钠与1-溴癸烷的物质的量之比为1～10：1；所述甲醇与1-溴癸烷的体积质量比为5～50mL：1g。2.根据权利要求1所述的盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，其特征在于，甲醇钠与1-溴癸烷的物质的量之比为2～5：1。3.根据权利要求1所述的盐酸考来维仑杂质甲癸醚的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋远锋，姚松芝，吕志涛，王丽，
申请(专利权)人：山东诚创医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37