用于治疗的端粒酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及治疗有需要的患者的炎性疾病和/或癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予端粒酶抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及治疗炎性疾病和癌症的方法。 专利技术背景 端粒为（TTAGGG)J^列的串联重复，其位于被称为"掩蔽复合物（shelterin complex) "的蛋白复合物结合的染色体末端。该复合物被认为能够保护端粒免被降解，并且 具有DNA修复活性1I端粒长度由核糖蛋白酶"端粒酶"维持和补充 3'4。越来越多的证据 表明成熟的端粒酶5_1(1以及掩蔽复合物成员 n_14也都参与端粒外位点或细胞器处的非经典 活十生 5, 13, 15-19 染色体末端通过端粒酶延长2°可预防衰老，并允许细胞克服海弗利克（Hayflick) 极限21。在所有癌症的80-90%中22以及一些除癌症外的其他人类疾病中5, 23, 24,端粒酶被 再活化。尽管假定端粒的延长是人类癌症中再活化的端粒酶的主要功能25_27,端粒酶的该活 性并不能解释人类癌细胞中观察到的诸如增加的细胞增殖、增加的细胞凋亡抗性和增加的 侵入的所有特性。将端粒酶的非经典活性与癌细胞获得的表型相联系的端粒酶再活化机制 和原因以及分子机制（如果有的话）仍未弄明白。 Weinberg和同事观察到ALT (端粒的替代延长）介导的端粒维持在转化和肿瘤发 生上不能替代端粒酶，因此开始想到仅延长端粒并非端粒酶的仅有功能28。此后的众多研 宄推测了端粒酶的新作用，这些作用独立于其对端粒的功能 15'29。有趣的是，这些作用中的 许多现在被表明对人类癌症以及诸如动脉粥样硬化5和肾功能异常 24的疾病中再活化的端 粒酶的分子功能极为重要。这些替代的功能包括端粒酶在转录即fct靶标基因的转录' 在调节线粒体功能 8'17'3°，以及在对DNA损伤的细胞响应9' 31_33中的作用。 端粒酶的这些新的、"非经典的"功能中的一些最初描述在鼠类研宄中34' 35。尽管其 表明小鼠中mTERT (鼠端粒酶的催化组分）过表达引起自发肿瘤发生，但注意到在这些条件 下，端粒长度并未明显改变36, 37。相反，缺乏端粒酶引起了自发性肿瘤发生的抑制38。然而， 鼠端粒是非常长的，并且与端粒缩短和加速老化相关的病理学仅在第五代或第六代端粒酶 敲除小鼠中观察到 39_42。尽管许多鼠体组织中存在低水平端粒酶活性，乳腺上皮细胞中的 mTERT超表达能够诱导癌症35'43。此外，原代人乳腺上皮细胞的最近研宄已鉴定了 hTERT (人 端粒酶的催化组分）的明显端粒依赖性功能，其使得人乳腺上皮细胞（HMEC)能够在分裂素 缺乏条件下增殖，这是癌症的一种标志 8'44。另一研宄表明，皮肤上皮细胞中mTERT的过表 达造成毛囊干细胞的增殖45。过表达mTERT的转基因小鼠不仅显示致癌物诱导的肿瘤形成 增加的发生，而且显示出增加的伤口愈合能力 34。异位端粒酶表达可保护细胞免于抗增殖 性或细胞凋亡性刺激46'47。相反，在很多种细胞类型中，端粒酶抑制可增加对细胞毒性药物 的敏感性 22'48'49。另外，hTERT可作为RNA依赖性RNA聚合酶起作用，其可与非hTercRNA结 合，并介导独立的功能，特别是在线粒体中 6^7,5°。这些众多的替代性端粒酶功能表明其不 仅仅是端粒延长酶。 大多数人类癌症的另一标志为炎症。炎症的一个关键驱动因素为NFk B信号传 导。NFk B是对几种细胞和发育信号传导通路的功能极为重要的转录因子51_55。NFk B是 参与增殖、耐受细胞凋亡和侵入的基因的"主要"调节物。NF κ B靶标基因包括细胞周期基 因如细胞周期素 Dl ;炎性细胞因子如IL6、TNF、IL8 ;生存基因如IAPs (细胞凋亡抑制剂）、 Bcl2、A2056;以及侵入相关的基因如MMP9和ICAMl 57。NF κ B活化与肿瘤发生18'58以及癌症 的高Ki67指数和肿瘤等级13' 59相关。活化的细胞核NF κ B是肿瘤耐受抗癌药的标志6(H62。 在静止状态下，I κ B蛋白通过防止NF κ BDNA结合而抑制NF κ B功能。I κ B α的刺激依赖 性磷酸化由I κ B激酶（IKKl和ΙΚΚ2)介导，其与分子伴侣如ELKS和NEMO (IKK γ ) -起存 在于复合物中63。磷酸化的I κΒ蛋白主要在细胞质中64泛素化和降解52, 57。无 I κΒ蛋白 的NF κ B亚基在细胞核中积累，并在NF κ B位点处结合DNA65。NF κ B的非受控活化及其影 响如慢性炎症，是许多人类癌症的标志，但癌症中NF κ B活性如何维持的机制仍然未知。涉 及癌变的其他信号共同传导组件（module)的活化（其正向反馈NF κ B依赖性信号传导） 是一种可能的解释。 需要提供用于抑制NF κ B活化从而预防和治疗炎症以及防止发展为癌症及其复 发的方法。 专利技术概述 本专利技术基于如下出人意料的发现：端粒酶抑制剂抑制NF K B介导的炎症的调控元 件。端粒酶抑制剂阻止炎症的能力使得其能够用于治疗以炎症为特征的炎性疾病和癌症。 在第一个方面，提供了治疗有需要的患者的炎性疾病和/或癌症的方法，所述方 法包括向所述患者给予端粒酶抑制剂。 有利地，端粒酶仅影响约13%的NF κ B靶标基因，并因此，端粒酶抑制剂的使用赋 予了针对这些靶标基因的特异性。还发现端粒酶强烈抑制IL6和TNF，其为涉及从炎症至癌 症和代谢综合征范围人类疾病的关键细胞因子。另外，封闭在除高度增殖性器官的干细胞 外的大多数人类细胞中表达为不可检测水平的端粒酶，避免了目标效应。通过使用端粒酶 抑制剂也可避免与抗炎药（例如NSAID)相关的毒性。 在第二个方面，提供了使患者对抗炎药和/或抗癌药治疗敏感的方法，所述方法 包括向所述患者给予端粒酶抑制剂。 在第三个方面，提供了预防有需要的患者的炎性疾病和/或癌症的复发的方法， 所述方法包括向所述患者给予端粒酶抑制剂。 在第四个方面，提供了包含端粒酶抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合 物，其用于治疗炎性疾病和/或癌症。 在第五个方面，提供了端粒酶抑制剂，其用于治疗或预防有需要的患者的炎性疾 病和/或癌症的复发，或用于使患者对抗炎药和/或抗癌药治疗敏感。 在第六个方面，提供了端粒酶抑制剂在制备用于治疗或预防有需要的患者的炎性 疾病和/或癌症的复发的，或者用于使患者对抗炎药和/或抗癌药治疗敏感的药物中的用 途。 定义 本文中使用的以下词语和术语应当具有下述含义： 术语"核酸"应在广义上理解为包括单链或双链形式的脱氧核苷酸或核苷酸聚合 物，并且除非另有限定，包括以类似于天然存在的核苷酸的方式与核酸杂交的已知天然核 苷酸类似物。术语"核酸"、"核酸试剂"、"核酸分子"、"核酸序列"及多核苷酸等在本文中可 互换使用，除非上下文另有说明。 术语"治疗"包括以无论任何方式改善疾病状态或症状、预防疾病建立，或者预防、 阻碍、延迟或逆转疾病或其他不良症状进展的任何和所有应用。因此，"治疗"包括预防性 和治疗性治疗。有利的或所需的临床结果包括但不限于：症状的减轻；病况、病症或疾病程 度的减小；稳定的（即，未恶化的）疾病状态、病症或疾病；病况、病症或疾病进展的延迟或 减缓；病况、病症或疾病状态的改善；缓解（不论是部分的还是总体的，以及不论是可检测 的或不可检测的）；或病况、病症或疾病的提高或改善。本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗有需要的患者的炎性疾病和/或癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予端粒酶抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：维奈·特高卡尔，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG