与金黄色葡萄球菌疾病期间抵消凝固酶活性的抗体相关的组合物和方法技术

实施方案涉及用于处理或预防细菌感染、特别是由葡萄球菌细菌感染引起的感染的方法和组合物。方面包括用于提供对细菌的被动免疫应答的方法和组合物。在一些实施方案中，方法和组合物涉及结合凝固酶(Coa)的抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是在政府支持下依据国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的AI092711、AI052474和AI52767以及提供给MM.的HD009007培训经费完成的。D.M.M.和O.S.对来自国立过敏与传染病研究所(NIAID)的生物防御和新兴传染病财团基地的区域V“大湖”区域杰出中心的支持(国立卫生研究院资助的1-U54-AI-057153)和其内部的成员资格以及由国立卫生研究院授予的1-U54-AI-057153表示感谢。政府具有本专利技术的一定权利。本申请要求2012年4月26日提交的美国临时专利申请序列号61/638797的优先权，其通过引用其以其全文并入本文。I.专利
本专利技术一般涉及免疫学、微生物学和病理学。更具体地，其涉及与细菌蛋白的抗体和用于引发这类抗体的细菌肽有关的方法和组合物。蛋白质包括凝固酶(Coa)。II.
技术介绍
北美医院正在经历金黄色葡萄球菌的流行病。这种生物引起从轻微的皮肤感染到危及生命的败血症、心内膜炎和肺炎的广泛疾病[2]。金黄色葡萄球菌天生具有广泛的毒力因子，使其有很多疾病临床表现。区别金黄色葡萄球菌与较小致病性的葡萄球菌物种的界定特征之一是其使抗凝的血液凝固的能力[48、75]。这一特点起因于两种蛋白质，即凝结酶(Coa)和血管假性血友病因子结合蛋白(vWbp)。Coa和vWbp结合至宿主凝血酶原并诱导宿主凝血酶原的构象变化，这模仿从酶原到活化的凝血酶的过渡，使得复合物将纤维蛋白原裂解成纤维蛋白[66、67、71、72、133、146、188]。纤维蛋白形成血凝块的网状网络。Coa和vWbp在金黄色葡萄球菌感染的致病机制中发挥着重要的作用[212]。coa和vwb双突变体的感染导致鼠败血症模型中延迟的死亡且几乎消除了葡萄球菌形成脓肿的能力(Cheng等2010)。对抗Coa和vWbp的体液免疫应答提供了对抗葡萄球菌感染的保护(Cheng等2010)。利用直接凝血酶抑制剂对凝血酶的药物抑制抵消Coa和vWbp的活性并提供对葡萄球菌败血症的预防性保护[20、177、213]。金黄色葡萄球菌能在干燥表面上存活，从而增加传播的机会。任何金黄色葡萄球菌感染都可引起葡萄球菌烫伤皮肤综合症，一种对外毒素进入到血液中的皮肤反应。金黄色葡萄球菌也会导致会威胁生命的被称为脓血症的一种败血症。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)已成为医院获得性感染的主要原因。金黄色葡萄球菌感染通常是用抗生素处理，其中青霉素是选用药物，而万古霉素用于甲氧西林耐药分离株。对抗生素呈现出广谱耐药性的葡萄球菌菌株比例已经增加，这对有效的抗菌治疗构成威胁。此外，最近出现的万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌菌株引起了对其没有有效疗法的MRSA菌株开始出现并传播的担忧。在葡萄球菌感染中抗生素的替代方法一直是在被动免疫治疗中使用对抗葡萄球菌抗原的抗体。这种被动免疫治疗的实例涉及多克隆抗血清的施用(WO00/15238、WO00/12132)以及利用抗脂磷壁酸的单克隆抗体的治疗(WO98/57994)。靶向对抗金黄色葡萄球菌或对抗它产生的外蛋白的第一代疫苗已经取得了有限的成功(Lee,1996)，但仍然需要开发用于处理葡萄球菌感染的其他治疗组合物。
技术实现思路
在美国，金黄色葡萄球菌是引起菌血症和医院获得性感染最常见的原因。目前没有FDA批准的预防葡萄球菌疾病的疫苗。在一些实施方案中，提供抑制、减轻和/或预防葡萄球菌感染的抗体组合物。一些实施方案涉及在确定患有或有风险患有葡萄球菌感染的患者中抑制葡萄球菌感染的方法，其包括向患者施用有效量的特异性地结合至葡萄球菌Coa多肽1-2结构域的Coa结合多肽。在一些实施方案中，该方法还包括施用有效量的两种或更多种Coa结合多肽。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用抗生素或葡萄球菌疫苗组合物。在其他实施方案中，还提供用于处理患有或者确定患有葡萄球菌感染的患者的方法。在进一步的实施方案中，还提供用于预防葡萄球菌感染的方法。在一些方面，Coa结合多肽特异性地结合至葡萄球菌Coa多肽的结构域1。在其他方面，Coa结合多肽特异性地结合至葡萄球菌Coa多肽的结构域2。在进一步的实施方案中，Coa结合多肽特异性地结合至葡萄球菌Coa多肽的结构域1和结构域2二者上的区域。一些实施方案涉及特异性地结合至由SEQ ID NOs:1-8中任一序列编码的多肽中的表位的Coa结合多肽。在一些方面，Coa结合多肽特异性地结合至由SEQ ID NO:1-8中任一序列编码的多肽的氨基酸1-149、150-282或1-282中的表位。在一些方面，表位包括至少或者具有至多来自本文提供的序列中的任一个或由来自本文提供的序列中的任一个编码的6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100个或者更多个连续氨基酸(或者其中可导出的任意范围)。在具体的实施方案中，Coa结合多肽与5D5.4或者7H4.25单克隆抗体竞争结合葡萄球菌Coa多肽。在进一步的实施方案中，单克隆抗体是4H9.20、4B10.44、3B3.14、2A3.1、2H10.12、6D1.22、6C4.15、6C10.19、8C2.9或4F1.7。在一些实施方案中，Coa结合多肽对葡萄球菌Coa多肽具有通过ELISA测量的约0.5至20nM-1、1.0至10nM-1或1.0至6.0nM-1的缔合常数。在一些实施方案中，Coa结合多肽对葡萄球菌Coa结构域1-2具有通过ELISA测量的约0.5至20nM-1或1.0至10nM-1的缔合常数。Coa结合多肽可以是特异性地结合来自葡萄球菌属细菌的Coa蛋白的任意多肽。在一些实施方案中，Coa结合多肽是经纯化的单克隆抗体或经纯化的多克隆抗体。多肽可以是例如为单结构域抗体、人源化抗体或者嵌合抗体的抗体。在一些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制确定患有葡萄球菌感染或具有葡萄球菌感染风险的患者中的葡萄球菌感染的方法，包括向所述患者施用有效量的包含Coa结合多肽的组合物，所述Coa结合多肽特异性地结合至葡萄球菌Coa多肽的结构域1‑2。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.26 US 61/638,7971.一种抑制确定患有葡萄球菌感染或具有葡萄球菌感染风险的患者中
的葡萄球菌感染的方法，包括向所述患者施用有效量的包含Coa结合多肽
的组合物，所述Coa结合多肽特异性地结合至葡萄球菌Coa多肽的结构域
1-2。
2.权利要求1所述的方法，其中所述Coa结合多肽特异性地结合至葡
萄球菌Coa多肽的结构域1。
3.权利要求3所述的方法，其中所述Coa结合多肽与5D5.4或者7H4.25
单克隆抗体竞争对葡萄球菌Coa多肽的结合。
4.权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述Coa结合多肽对所
述葡萄球菌Coa多肽具有通过ELISA测量的约0.5nM-1至20nM-1、1.0nM-1至10nM-1、或者1.0nM-1至6.0nM-1的缔合常数。
5.权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述Coa结合多肽对所
述葡萄球菌Coa结构域1-2具有通过ELISA测量的约0.5nM-1至20nM-1、
1.0nM-1至10nM-1的缔合常数。
6.权利要求1到5任一项所述的方法，其中经纯化的Coa结合多肽包
含单克隆抗体。
7.权利要求6所述的方法，其还包括施用有效量的两种或更多种经纯化
的单克隆抗体。
8.权利要求1到7中任一项所述的方法，其中所述Coa结合多肽是重
组的。
9.权利要求1到8中任一项所述的方法，其中重组的Coa结合多肽是
单结构域抗体。
10.权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述Coa结合多肽是人
源化抗体或嵌合抗体。
11.权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述Coa结合多肽包含
来自特异性结合至葡萄球菌Coa多肽的结构域1-2的抗体的一个或更多个

\tCDR结构域。
12.权利要求11所述的方法，其中所述Coa结合多肽包含来自5D5.4、
7H4.25、4H9.20、4B10.44、3B3.14、2A3.1、2H10.12、6D1.22、6C4.15、
6C10.19、8C2.9或者4F1.7单克隆抗体的VH或VL结构域之中的一个或更
多个CDR结构域。
13.权利要求12所述的方法，其中所述Coa结合多肽包含来自5D5.4、
7H4.25、4H9.20、4B10.44、3B3.14、2A3.1、2H10.12、6D1.22、6C4.15、
6C10.19、8C2.9或者4F1.7单克隆抗体的VH或VL结构域之中的两个或更
多个CDR结构域。
14.权利要求13所述的方法，其中所述Coa结合多肽包含来自5D5.4、
7H4.25、4H9.20、4B10.44、3B3.14、2A3.1、2H10.12、6D1.22、6C4.15、
6C10.19、8C2.9或者4F1.7单克隆抗体的VH或VL结构域之中的三个、四
个、五个或六个CDR结构域。
15.权利要求1到11中任一项所述的方法，其中所述Coa结合多肽包含
与5D5.4或7H4.25单克隆抗体的VH或VL结构域至少70％一致的序列。
16.权利要求1到15中任一项所述的方法，其中所述Coa结合多肽包
含来自5D5.4、7H4.25、4H9.20、4B10.44、3B3.14、2A3.1、2H10.12、6D1.22、
6C4.15、6C10.19、8C2.9或者4F1.7单克隆抗体的VH或VL结构域的全部
六个CDR结构域。
17.权利要求1到16中任一项所述的方法，其中所述Coa结合多肽包
含来自5D5.4或7H4.25单克隆抗体的VH结构域。
18.权利要求1到17中任一项所述的方法，其中所述Coa结合多肽包
含来自5D5.4或7H4.25单克隆抗体的VL结构域。
19.权利要求1到18中任一项所述的方法，其中所述Coa结合多肽包
含来自特异性结合至葡萄球菌Coa多肽的结构域1-2的Coa结合多肽的一
个或更多个CDR结构域和来自选自免疫球蛋白、纤连蛋白或者金黄色葡萄
球菌蛋白Z的多肽的支架区。
20.权利要求1到19中任一项所述的方法，其中所述Coa结合多肽有

\t效地偶联至第二重组Coa结合多肽。
21.权利要求20所述的方法，其中所述第二重组Coa结合多肽结合第
二葡萄球菌蛋白。
22.权利要求1到21中任一项所述的方法，其还包括施用结合第二葡萄
球菌蛋白的第二Coa结合多肽。
23.权利要求1到22中任一项所述的方法，其还包括施用抗生素或葡萄
球菌疫苗组合物。
24.权利要求1到23中任一项所述的方法，其中以约0.1mg/kg到5
mg/kg的剂量施用所述Coa结合多肽。
25.一种经纯化的多肽，其包含来自特异性结合至葡萄球菌Coa多肽的
结构域1-2的抗体的一个或者更多个Coa结合多肽CDR结构域。
26.权利要求25所述的经纯化的多肽，其包含分别与来自结构域1-2葡
萄球菌Coa抗体的轻链或重链的可变区的CDR1、CDR2、CDR3中的每一
个至少80％一致的CDR1、CDR2和CDR3。
27.权利要求25或26所述的经纯化的多肽，其中所述CDR1、CDR2
和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链或重链的可变区
的CDR1、CDR2、CDR3中的每一个85％一致。
28.权利要求25到27中任一项所述的经纯化的多肽，其中所述CDR1、
CDR2和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链或重链的可
变区的CDR1、CDR2、CDR3中的每一个90％一致。
29.权利要求25到28中任一项所述的经纯化的多肽，其中所述CDR1、
CDR2和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链或重链的可
变区的CDR1、CDR2、CDR3中的每一个95％一致。
30.权利要求25到29中任一项所述的经纯化的多肽，其中所述CDR1、
CDR2和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链或重链的可
变区的CDR1、CDR2、CDR3中的每一个100％一致。
31.权利要求26到30中任一项所述的经纯化的多肽，其中CDR1、CDR2

\t和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链的可变区的
CDR1、CDR2和CDR3中的每一个至少80％一致。
32.权利要求26到31中任一项所述的经纯化的多肽，其中CDR1、CDR2
和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链的可变区的
CDR1、CDR2和CDR3中的每一个至少85％一致。
33.权利要求26到32中任一项所述的经纯化的多肽，其中CDR1、CDR2
和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链的可变区的
CDR1、CDR2和CDR3中的每一个至少90％一致。
34.权利要求26到33中任一项所述的经纯化的多肽，其中CDR1、CDR2
和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链的可变区的
CDR1、CDR2和CDR3中的每一个至少95％一致。
35.权利要求26到34中任一项所述的经纯化的多肽，其中CDR1、CDR2
和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链的可变区的
CDR1、CDR2和CDR3中的每一个100％一致。
36.权利要求31到35中任一项所述的经纯化的多肽，其中来自结构域
1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链的可变区的CDR1包含SEQ ID NO:9、SEQ ID 
NO:15、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:44、
SEQ ID NO:49或SEQ ID NO:56。
37.权利要求31到36中任一项所述的经纯化的多肽，其中来自结构域
1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链的可变区的CDR2包含SEQ ID NO:10、SEQ ID 
NO:16、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:34或SEQ ID NO:61
(X1X2S，其中X1是A、S、K或W，X2是A、T或V)。
38.权利要求31到37中任一项所述的经纯化的多肽，其中来自结构域
1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链的可变区的CDR3包含SEQ ID NO:11、SEQ ID 
NO:17、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:35、
SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:45或SEQ ID NO:57。
39.权利要求26到30中任一项所述的经纯化的多肽，其中CDR1、CDR2
和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的重链的可变区的

\tCDR1、CDR2和CDR3中的每一个至少80％一致。
40.权利要求26到30或39中任一项所述的经纯化的多肽，其中CDR1、
CDR2和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的重链的可变区的
CDR1、CDR2和CDR3中的每一个至少85％一致。
41.权利要求26到30或39到40中任一项所述的经纯化的多肽，其中
CDR1、CDR2和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的重链的
可变区的CDR1、CDR2和CDR3中的每一个至少90％一致。
42.权利要求26到30或39到41中任一项所述的经纯化的多肽，其中
CDR1、CDR2和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的重链的
可变区的CDR1、CDR2和CDR3中的每一个至少95％一致。
43.权利要求26到30或39到42中任一项所述的经纯化的多肽，其中
CDR1、CDR2和CDR3分别与来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的重链的
可变区的CDR1、CDR2和CDR3中的每一个100％一致。
44.权利要求26到30或39到43中任一项所述的经纯化的多肽，其中
来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的重链的可变区的CDR1包含SEQ ID 
NO:9、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:40、
SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:49或SEQ ID NO:56。
45.权利要求26到30或39到44中任一项所述的经纯化的多肽，其中
来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的重链的可变区的CDR2包含SEQ ID 
NO:13、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:38、
SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:51、SEQ ID 
NO:54或SEQ ID NO:59。
46.权利要求26到30或39到45中任一项所述的经纯化的多肽，其中
来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的重链的可变区的CDR3包含SEQ ID 
NO:14、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:32、
SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:48、SEQ ID 
NO:52、SEQ ID NO:55、或SEQ ID NO:60。
47.权利要求26到44中任一项所述的经纯化的多肽，其包含来自结构

\t域1-2葡萄球菌Coa抗体的可变轻链和可变重链中的每一个的CDR1、CDR2
和CDR3，其中来自所述可变轻链的所述CDR1、CDR2和CDR3分别与来
自可变轻链的CDR1、CDR2和CDR3至少80％一致，并且来自所述可变重
链的所述CDR1、CDR2和CDR3分别与来自可变重链的CDR1、CDR2和
CDR3至少80％一致。
48.权利要求26到47中任一项所述的经纯化的多肽，其包含来自结构
域1-2葡萄球菌Coa抗体的可变轻链和可变重链中的每一个的CDR1、CDR2
和CDR3，其中来自所述可变轻链的所述CDR1、CDR2和CDR3分别与来
自可变轻链的CDR1、CDR2和CDR3至少85％一致，并且来自所述可变重
链的所述CDR1、CDR2和CDR3分别与来自可变重链的CDR1、CDR2和
CDR3至少80％一致。
49.权利要求26到48中任一项所述的经纯化的多肽，其包含来自结构
域1-2葡萄球菌Coa抗体的可变轻链和可变重链中的每一个的CDR1、CDR2
和CDR3，其中来自所述可变轻链的所述CDR1、CDR2和CDR3分别与来
自可变轻链的CDR1、CDR2和CDR3至少90％一致，并且来自所述可变重
链的所述CDR1、CDR2和CDR3分别与来自可变重链的CDR1、CDR2和
CDR3至少80％一致。
50.权利要求26到49中任一项所述的经纯化的多肽，其包含来自结构
域1-2葡萄球菌Coa抗体的可变轻链和可变重链中的每一个的CDR1、CDR2
和CDR3，其中来自所述可变轻链的所述CDR1、CDR2和CDR3分别与来
自可变轻链的CDR1、CDR2和CDR3至少95％一致，并且来自所述可变重
链的所述CDR1、CDR2和CDR3分别与来自可变重链的CDR1、CDR2和
CDR3至少80％一致。
51.权利要求26到49中任一项所述的经纯化的多肽，其包含来自结构
域1-2葡萄球菌Coa抗体的可变轻链和可变重链中的每一个的CDR1、CDR2
和CDR3，其中来自所述可变轻链的所述CDR1、CDR2和CDR3分别与来
自可变轻链的CDR1、CDR2和CDR3100％一致，并且来自所述可变重链
的CDR1、CDR2和CDR3分别与来自可变重链的所述CDR1、CDR2和CDR3
至少80％一致。
52.权利要求47到51中任一项所述的经纯化的多肽，其中
a)来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链的可变区的CDR1包含SEQ 
ID NO:9、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:40、
SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:49或SEQ ID NO:56；
b)来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链的可变区的CDR2包含SEQ 
ID NO:10、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:34
或SEQ ID NO:61；
c)来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的轻链的可变区的CDR3包含SEQ 
ID NO:11、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:30、
SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:45或SEQ ID NO:57；
d)来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的重链的可变区的CDR1包含SEQ 
ID NO:9、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:40、
SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:49或SEQ ID NO:56；
e)来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的重链的可变区的CDR2包含SEQ 
ID NO:13、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:38、
SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:54或SEQ ID 
NO:59；和
f)来自结构域1-2葡萄球菌Coa抗体的重链的可变区的CDR3包含SEQ 
ID NO:14、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:32、
SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:48、SEQ ID 
NO:52、SEQ ID NO:55、或SEQ ID NO:60。
53.权利要求25到52中任一项所述的经纯化的多肽，其中所述多肽包
含在序列上分别与SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11至少80％
一致的CDR1、CDR2和CDR3。
54.权利要求25到52中任一项所述的经纯化的多肽，其中所述多肽包
含在序列上分别与SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:17至少80％
一致的CDR1、CDR2和CDR3。
55.权利要求25到52中任一项所述的经纯化的多肽，其中所述多肽包

\t含在序列上分别与SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:21和SEQ ID NO:22至少80％
一致的CDR1、CDR2和CDR3。
56.权利要求25到52中任一项所述的经纯化的多肽，其中所述多肽包
含在序列上分别与SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26至少80％
一致的CDR1、CDR2和CDR3。
57.权利要求25到52中任一项所述的经纯化的多肽，其中所述多肽包
含在序列上分别与SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:21和SEQ ID NO:22至少80％
一致的CDR1、CDR2和CDR3。
58.权利要求25到52中任一项所述的经纯化的多肽，其中所述多肽包
含在序列上分别与SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34和SEQ ID NO:35至少80％
一致的CDR1、CD...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫利·麦克多夫，卡拉·艾默罗，多米尼克·M·米西亚卡斯，奥拉夫·施内温德，
申请(专利权)人：芝加哥大学，
类型：发明
国别省市：美国;US