作为有生理学价值的硝酰氧基供体的N-羟基磺酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为有生理学价值的硝酰氧基供体的N-羟基磺酰胺衍生物，换言之，本发明专利技术涉及在生理学条件下能够提供硝酰氧基(HNO)的N-羟基磺酰胺衍生物，它们可以用于治疗和/或预防对硝酰氧基治疗响应的疾病或病症的发作和/或进程，所述疾病包括心力衰竭和局部缺血/再灌注损伤。新的N-羟基磺酰胺衍生物在生理学条件下能够控速释放NHO，HNO释放的速率可以通过改变N-羟基磺酰胺衍生物的性质和官能团的位置而调节。

【技术实现步骤摘要】
作为有生理学价值的硝酰氧基供体的N-羟基磺酰胺衍生物本申请为申请日为2007年3月16日提交的、申请号为“201310086960.X”、专利技术名称为“作为有生理学价值的硝酰氧基供体的N-羟基磺酰胺衍生物”的第一分案申请的第二分案申请。母案为PCT申请PCT/US2007/006710进入中国国家阶段、申请号为200780011079.6的专利技术专利申请。相关申请的交互参考本申请要求于2006年3月17日提交的专利技术名称为“作为新的有生理学价值的硝酰氧基供体的N-羟基磺酰胺衍生物”的美国临时专利申请序列号60/783,556的权益，该专利申请以其全部内容引入本文作为参考。关于联邦赞助研发的声明本专利技术的部分内容在国家科学基金会许可号CHE-0518406下由政府资助完成。因此，政府在本专利技术中可以拥有部分权利。
本专利技术涉及药学领域。具体而言，本专利技术涉及作为新的有生理学价值的硝酰氧基供体的N-羟基磺酰胺衍生物。
技术介绍
心力衰竭概述充血性心衰(CHF)通常为进行性、危害生命的疾病，其中心肌收缩被抑制使得心脏无法泵出返回的足够的血液，也称为代偿失调。症状包括呼吸暂停、疲乏、无力、腿部肿胀和运动不耐性。进行体检时，心力衰竭患者通常心率和呼吸频率升高(肺流动性指标)、水肿、颈静脉扩张和心脏变大。CHF最常见的原因为动脉粥样硬化，它导致向心肌提供血流的心脏冠状动脉阻滞。最终，此类阻滞可能导致心肌梗塞，随后导致心功能降低，结果引发心力衰竭。CHF的其它原因包括瓣膜心脏病、高血压、心脏病毒感染、酗酒和糖尿病。某些CHF病例没有明显的病因，称为先天性的。CHF对患有该疾病的患者的影响可能是致命的。有多种类型的CHF。两种类型的CHF可以根据心脏泵血循环哪一个阶段更受影响来确定。当心脏收缩功能降低时发生收缩期心力衰竭。心脏没有足够的力量将足够量的血液泵送到循环中，导致左心室射血分数降低。肺充血是收缩期心力衰竭的典型症状。舒张期心力衰竭是指心脏在舒张期不能松弛，无法使得足够的血液进入心室。需要较高的充盈压力以维持心输出量，但是通过左心室射血分数测定的收缩性通常为正常的。腹部和腿部的肿胀(水肿)为舒张期心力衰竭的典型症状。心力衰竭个体通常会患有一定程度的收缩期心力衰竭和舒张期心力衰竭。CHF也可以根据其严重程度分类。纽约心脏协会将CHF分为四类：I类没有明显症状，身体活动不受限制；II类在正常活动期间或之后会产生某些症状，轻度身体活动限制；III类在很少的正常活动下就会产生症状，中度至严重的身体活动限制；IV类在休息时就有严重的症状，严重至全部身体活动限制。当患有该疾病时，个体患者通常会逐渐经历以上阶段。尽管CHF通常被认为是慢性、渐进性疾病，但是，它也可能突然发作。该类型的CHF被称为急性CHF，它是医学急症。急性CHF可以由急性心肌损伤引发，所述损伤能够影响心肌性能(例如心肌梗塞)或影响瓣膜/心室完整性(如二尖瓣回流或心室隔膜破裂)，它使得左心室压力和舒张压急性升高，导致肺水肿和呼吸困难。用于CHF的常规治疗药物包括血管扩张药(扩张血管的药物)、正性肌力药物(增强心脏收缩能力的药物)和利尿剂(减少体液的药物)。另外，β-拮抗剂(拮抗β-肾上腺素能受体的药物)已经成为治疗轻度至中度心力衰竭的标准药物。Lowes等，Clin.Cardiol.，23：11111-6(2000)。正性肌力药物包括β-肾上腺素能激动剂，例如多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明和异丙基肾上腺素。然而，β-激动剂的使用可能引发并发症，例如致心律失常和心脏需氧量增加。另外，这些药物对心肌收缩所产生的初期短暂的改善随后紧跟的是主要由于猝死率提高而导致的死亡率的突然增加。Katz，心力衰竭：病理生理学、分子生物学和临床治疗(Heartfailure：pathophysiology，molecularbiologyandclinicalmanagement)，Lippincott，Williams&Wilkins(1999)。β-拮抗剂能够拮抗β-肾上腺素能受体的功能。除了最初在心力衰竭中产生治疗作用外，在临床试验中发现它们能够明显降低死亡率和发病率。Bouzamondo等，Fundam.Clin.Pharmacol.，15：95-109(2001)。因此，它们已经成为心力衰竭的确立的治疗方法。然而，即使在β-拮抗剂治疗下有所改善的患者可能随后会代谢失调并需要采用正性肌力药物进行急性治疗。不幸的是，从它们的名称可以看出，β-拮抗剂阻断了用于急症治疗中心使用的正性肌力β-激动剂的作用机理。Bristow等，J.Card.Fail，7：8-12(2001)。血管扩张药，例如硝酸甘油，长期被用于治疗心力衰竭。然而，硝酸甘油治疗作用的机理直到上世纪末发现了硝酸甘油的有益作用是由于一氧化氮分子(NO)产生的才得以明确。在某些心力衰竭患者中，一氧化氮供体与正性肌力药物一起联合给药，两者共同引起血管舒张并增强心肌收缩。然而，该联合给药可能损害正性肌力药物的效果。例如，Hart等在Am.J.PhysiolHeartCirc.Pyhsiol，281：146-54(2001)中报道，一氧化氮供体硝普钠与正性肌力β-肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺联合给药可能消弱多巴酚丁胺的正性肌力作用。Hare等在Circulation，92：2198-203(1995)中也公开了一氧化氮对多巴酚丁胺疗效的抑制作用。如美国专利号6,936,639所述，能够在生理学条件下提供硝酰氧基(HNO)的化合物具有正性肌力作用和松弛作用，因此，相对于现行疗法，它们对有病的心脏具有明显的优势。由于其同时存在的正性肌力/松弛作用和减负作用，硝酰氧基供体被认为有助于治疗其特征为高抗性负荷和收缩特性较差的心血管疾病。特别的是，据报道硝酰氧基供体化合物可以用于治疗心力衰竭，包括在接受β-拮抗剂治疗的个体患者中的心力衰竭。局部缺血的概述局部缺血为特征在于血液向组织中的供应中断或不足的疾病，它导致受影响的组织中缺氧。心肌局部缺血为由于一或多个心脏冠状动脉的阻滞或收缩而导致的疾病，例如由于动脉粥样硬化斑块阻塞或破裂而发生。该阻滞或收缩引起非灌注组织的缺氧，它可能会导致组织损伤。另外，当对组织进行随后的复氧再灌注时，当血液能够再次流过时或者组织对氧的需求减弱时，氧的应力可能导致其它损伤。局部缺血/再灌注损伤是指由于缺氧以及随后的复氧而导致的组织损伤。在患有该疾病的患者中局部缺血/再灌注损伤可能是致命的，特别是当损伤发生在重要器官中时，例如心脏或脑。因此，能够有效预防或保护对抗局部缺血/再灌注损伤的化合物和组合物将是有用的药物。化合物例如硝酸甘油一直长期用于帮助控制血管紧张并保护对抗心肌局部缺血/再灌注损伤。已经发现硝酸甘油的有益作用得益于一氧化氮分子。该发现提高了对一氧化氮医学用途以及相关品类例如硝酰氧基研发的兴趣。如美国专利申请序列号10/463,084(美国公开号2004/0038947)中报道，在局部缺血之前给予能够在生理学条件下提供硝酰氧基的化合物能够减弱组织(例如心肌组织)的局部缺血/再灌注损伤。鉴于先前关于硝酰氧基增加局部缺血/再灌注损伤的报道，该有益作用被报道为令人惊奇的结果(参见Ma等，“一氧化氮和硝本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为H；R2为H、苄基或四氢吡喃‑2‑基；且R3、R4、R5、R6和R7独立选自下列基团：H、Cl、F、I、Br、SO2CH3、SO2NHOH、CF3、NO2、苯基、CN、OCH3、OCF3、t‑Bu、O‑iPr、4‑硝基苯氧基、丙烷‑2‑硫基、丙烷‑2‑亚磺酰基、吗啉代、N‑甲基‑哌嗪子基、二甲基氨基、哌啶子基、环己基氧基、环戊基硫烷基、苯基硫烷基和苯基亚磺酰基，前提是：R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不为H；且R3、R4、R5、R6和R7中至少一个不为F；其中当R3、R5和R7为H并且R4和R6之一为H时，则不为氢的R4或R6不为H、SO2NHOH、CF3或NO2。

【技术特征摘要】
2006.03.17 US 60/783,5561.一种式(Va)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R2为H；R8为卤素；且卤素为F、Cl、Br或I。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为Cl。3.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：4.一种药用组合物，该药用组合物含有：权利要求1－3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。5.一种权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·托斯卡诺，F·A·布鲁克菲尔德，A·D·科昂，S·M·考特尼，L·M·弗罗斯特，V·J·卡利什，
申请(专利权)人：约翰斯霍普金斯大学，卡尔迪奥克斯尔制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US