利普司他汀的提纯方法技术

本发明专利技术提供一种利普司他汀的提纯方法，其包括：1）提供利普司他汀的有机溶剂萃取液；2）将步骤1）所述的利普司他汀的有机溶剂萃取液进行浓缩；3）将步骤2）得到的浓缩物与C5-C20烷烃以及液态有机盐混合，过滤，得到滤液；以及4）将步骤3）得到的滤液进行降温结晶，从而得到所述的利普司他汀。本发明专利技术与现有技术相比具有以下优点和积极效果：本发明专利技术采取萃取、浓缩、结晶等简单的方法，实现了利普司他汀的提取，所得利普司他汀的HPLC纯度可高达（例如）86%；绝对含量可高达（例如）74%。克服了现有技术设备成本高、耗能大、操作繁琐、一次处理量小等缺陷，降低了生产成本，提高了生产效率，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
利普司他汀的提纯方法
本专利技术属于制药领域，具体而言，涉及一种利普司他汀的提纯方法。
技术介绍
利普司他汀(也可称为尼泊司他汀)的英文名Lipstatin，CAS号：96829-59-3，分子式：C29H49NO5，分子量：491.708，结构式如下式I所示：利普司他汀是毒三素链霉菌(Streptomycestoxytricini)的代谢产物，能选择性抑制胃肠道中胰脂肪酶的活性，减少脂肪的分解和吸收。其四氢衍生物奥利司他(orlistat)已被罗氏公司(Rochelnc.)成功开发为减肥药赛尼可，是目前国际公认的一种新型减肥降脂药，1998年首次在新西兰上市。奥利司他是目前全球唯一的OTC减肥药，是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。而在现有技术中，利普司他汀的纯度越高，制备符合医用标准的奥利司他越容易。例如，CN102070568A公开了奥利司他动态轴向压缩柱的制备型高效液相系统纯化法制备奥利司他，制备出了单杂质小于0.1%，含量大于99.0%的奥利司他，其中要求利普司他汀的纯度大于85%，含量50%～70%。美国专利US4598089在1986年公开了通过微生物发酵生产利普司他汀的技术，提取采取硅胶为载体，氯仿洗脱，在上硅胶，正己烷和乙酸乙酯洗脱，上反相色谱柱，甲醇洗脱，多次层析，该方法需要采用硅胶柱，成本高，不适合工业化推广。中国专利公开号No.201010229409.2采用喷嘴式离心机预浓缩发酵液，离心雾化干燥得菌渣，溶剂萃取，浓缩得膏状的利普司他汀，收率80%以上，但是该方法采用了喷雾干燥，耗能较大，并且所得产品纯度较低，因此不适合工业化大生产。科技文献：胡为民等，毒三素链霉菌生产利普司他汀的发酵与提取中国医药工业杂志，2007年第38卷第10期，705-708中公开了一种利普司他汀的提取方法，其包括：超声波破碎细胞、丙酮萃取、乙酸乙酯萃取、正相柱色谱及半制备柱分离，获得的利普司他汀达到94%，但未提及收率、含量，该方法仍较繁琐，投资大，消耗大，因此成本高，因此不适合工业化大生产。因此目前亟需一种新的纯度较高且适于工业化生产的利普司他汀的提纯方法。
技术实现思路
为解决上述现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种利普司他汀的提纯方法。具体而言，本专利技术提供：（1）一种利普司他汀的提纯方法，其包括：1）提供利普司他汀的有机溶剂萃取液；2）将步骤1）所述的利普司他汀的有机溶剂萃取液进行浓缩；3）将步骤2）得到的浓缩物与C5-C20烷烃以及液态有机盐混合，过滤，得到滤液；以及4）将步骤3）得到的滤液进行降温结晶，从而得到所述的利普司他汀。（2）根据（1）所述的方法，其中，所述的液态有机盐选自丁酸三乙胺、丁酸二乙胺、丁酸乙胺、醋酸丁胺、醋酸二丙胺、醋酸丙胺、醋酸三丙胺、丁酸二甲胺、丁酸三甲胺、丙酸三乙胺、丙酸二乙胺、丙酸乙胺、丙酸丙胺、丙酸二丙胺以及丙酸丁胺中的一种或几种，优选为醋酸丁胺。（3）根据（1）所述的方法，其中，所述的C5-C20烷烃选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、癸烷、十三烷、十四烷、十五烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、甲基环戊烷、乙基环戊烷、丙基环戊烷、丁基环戊烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷、丁基环己烷、甲基环庚烷、乙基环庚烷、丙基环庚烷以及丁基环庚烷中的一种或几种，优选为异辛烷。（4）根据（1）所述的方法，其中，步骤2）得到的浓缩物与所述的C5-C20烷烃的重量体积比为1:(2-8)，优选为1:(3-7)。（5）根据（1）所述的方法，其中，所述的C5-C20烷烃与所述的液态有机盐的体积重量比为1:(0.05-0.5)，优选为1:(0.1-0.25)。（6）根据（1）所述的方法，其中，步骤4）所述的降温结晶包括：i）将步骤3）得到的滤液与C5-C20烷烃混合；以及ii）将步骤i）得到的混合液降温至-20～-10℃；以进行结晶，从而得到所述的利普司他汀。（7）根据（6）所述的方法，其中，步骤3）得到的滤液与所述的C5-C20烷烃的体积比为1:(0.4-2.5)；优选为1:(0.6-1.1)。（8）根据（1）-（7）中任意一项所述的方法，其中，在步骤1）所述的利普司他汀的有机溶剂萃取液中，所述的有机溶剂包含乙腈。（9）根据（8）所述的方法，其中，所述的利普司他汀的有机溶剂萃取液是通过以下方法得到的：a）将经过发酵产生利普司他汀的发酵液的pH调至1.5-6.5，优选为3-5；b）将步骤a）得到的发酵液与第一有机溶剂以及第二有机溶剂混合，以进行萃取，分离得到含有利普司他汀的萃取液，浓缩；c）将步骤b）得到的浓缩物用C5-C20烷烃进行提取，分离得到含有利普司他汀的提取液；以及d）将步骤c）得到的提取液用乙腈进行萃取，分离得到所述的利普司他汀的有机溶剂萃取液；其中，所述的第一有机溶剂的极性高于所述的第二有机溶剂。（10）根据（9）所述的方法，其中，在步骤b）中，所述的第一有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇以及丙酮中的一种或几种，优选为乙醇；以及所述的第一有机溶剂与所述的发酵液的体积比优选为(0.08-0.8):1；更优选为(0.1-0.6):1；更优选为(0.1-0.3):1。（11）根据（9）所述的方法，其中，在步骤b）中，所述的第二有机溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、丁酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯等低级酯中的一种或几种，优选为醋酸丁酯；以及所述的第二有机溶剂与所述的发酵液的体积比优选为(0.2-3.0):1；更优选为(0.3-1.0):1。（12）根据（9）所述的方法，其中，在步骤c）中，步骤b）得到的浓缩物与所述的C5-C20烷烃的重量体积比为1:(2-10)；优选为1:(4-6)。（13）根据（9）所述的方法，其中，在步骤d）中，步骤c）得到的提取液与所述的乙腈的体积比为1:(0.05-2)；优选为1:(0.2-0.5)。本专利技术与现有技术相比具有以下优点和积极效果：本专利技术的利普司他汀的提纯方法，采取萃取、浓缩、结晶等简单的方法，实现了利普司他汀的提取，所得利普司他汀的HPLC纯度提高至74%以上，例如，可高达86%，绝对含量提高至60%以上，例如，可高达74%。本专利技术所述的方法能够避免使用树脂吸附、硅胶柱、喷雾干燥等现有技术，相应地克服了上述现有技术设备成本高、耗能大、操作繁琐、一次处理量小等方面的缺陷，因此降低了生产成本，提高了生产效率，适合工业化大生产。具体实施方式以下通过具体实施方式的描述对本专利技术作进一步说明，但这并非是对本专利技术的限制，本领域技术人员根据本专利技术的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本专利技术的基本思想，均在本专利技术的范围之内。本专利技术所述的“液态有机盐”也称为离子液体，是指在室温或接近室温下（此处所述的室温或接近室温指的是10-35℃）呈现液态的、由阴阳离子所组成的有机盐，也可称为低温熔融盐。液态有机盐一般由低熔点的有机酸与低熔点的有机碱等当量反应的产物。本专利技术所述的“重量体积比”的单位为g:ml。本专利技术所述的“体积重量比”的单位为ml:g。利普司他汀为孢内产物，其发酵本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利普司他汀的提纯方法，其包括：1）提供利普司他汀的有机溶剂萃取液；2）将步骤1）所述的利普司他汀的有机溶剂萃取液进行浓缩；3）将步骤2）得到的浓缩物与C5‑C20烷烃以及液态有机盐混合，过滤，得到滤液；以及4）将步骤3）得到的滤液进行降温结晶，从而得到所述的利普司他汀。

【技术特征摘要】
1.一种利普司他汀的提纯方法，其包括：1)提供利普司他汀的有机溶剂萃取液；2)将步骤1)所述的利普司他汀的有机溶剂萃取液进行浓缩；3)将步骤2)得到的浓缩物与C5-C20烷烃以及液态有机盐混合，过滤，得到滤液，其中，所述的液态有机盐选自丁酸三乙胺、丁酸二乙胺、丁酸乙胺、醋酸丁胺、醋酸二丙胺、醋酸丙胺、醋酸三丙胺、丁酸二甲胺、丁酸三甲胺、丙酸三乙胺、丙酸二乙胺、丙酸乙胺、丙酸丙胺、丙酸二丙胺以及丙酸丁胺中的一种或几种；以及4)将步骤3)得到的滤液进行降温结晶，从而得到所述的利普司他汀。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的液态有机盐为醋酸丁胺。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的C5-C20烷烃选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十三烷、十四烷、十五烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、甲基环戊烷、乙基环戊烷、丙基环戊烷、丁基环戊烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷、丁基环己烷、甲基环庚烷、乙基环庚烷、丙基环庚烷以及丁基环庚烷中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的C5-C20烷烃为异辛烷。5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)得到的浓缩物与所述的C5-C20烷烃的重量体积比为1:(2-8)，单位为g:ml。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述的重量体积比为1:(3-7)，单位为g:ml。7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的C5-C20烷烃与所述的液态有机盐的体积重量比为1:(0.05-0.5)，单位为ml:g。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的体积重量比为1:(0.1-0.25)，单位为ml:g。9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤4)所述的降温结晶包括：i)将步骤3)得到的滤液与C5-C20烷烃混合；以及ii)将步骤i)得到的混合液降温至-20～-10℃；以进行结晶，从而得到所述的利普司他汀。10.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤3)得到的滤液与所述的C5-C20烷烃的体积比为1:(0.4-2.5)。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述体积比为1:(0.6-1.1)。12.根据权利要求1-10中任意一项所述的方法，其中，在步骤1)所述的利普司他汀的有机溶剂萃取液中，所述的有机溶剂包含乙腈。13.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭平，郭萍，张洪兰，叶静，
申请(专利权)人：北大方正集团有限公司，北大国际医院集团重庆大新药业股份有限公司，北大国际医院集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11