一种合成加尼瑞克的方法技术

本发明专利技术涉及医药合成领域，公开了一种合成加尼瑞克的方法。所述方法将N端偶联有保护基的D-丙氨酸在缩合试剂和活化试剂作用下和氨基偶联有保护基的氨基树脂进行酯化反应，得到肽树脂1；按照加尼瑞克氨基酸序列C端到N端的顺序，从肽树脂1出发，在缩合试剂和活化试剂作用下，将其余保护氨基酸进行逐一延伸偶联，每次延伸偶联后均得到对应的肽树脂，最终获得加尼瑞克树脂，然后酸解获得加尼瑞克粗品，加尼瑞克粗品纯化得到加尼瑞克纯品。本发明专利技术选择合适的合成方案，选择Ac-D-Nal作为最后一步合成的原料，并优化了整个合成工艺，选择合适的酸解液以及氨基树脂进行合成，提高了加尼瑞克的纯度，具有较高的总收率，并且对任何环境无危害。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及。
技术介绍
加尼瑞克（商品名：ORGALUTRAN? )，由默沙东公司（在美国和加拿大被称 为默克）研发、生产。2013年经中国国家食品药品监督管理总局批准在中国上市。 加尼瑞克是一种促性腺激素释放激素（GnRH)的拮抗剂，是一种合成十肽，对天然 生成的促性腺激素释放激素（GnRH)具有高的拮抗活性。可竞争性阻断垂体促性腺细胞上 的GnRH受体，以及其后的转导通路，从而产生一种快速、可逆的促性腺激素分泌抑制作用。 在辅助生殖医学控制性促排卵治疗中，ORGALUTRAN?用于拮抗剂方案。 Cochrance -项荟萃分析显示拮抗剂方案能够减轻接受辅助生殖技术女性的治疗 负担，也能减少严重不良事件如卵巢过度刺激综合症（OHSS)等的发生。 加尼瑞克结构式为： Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Har (Et2) -Leu-Har (Et2) -Pro-D-Ala-NH2 国内外关于加尼瑞克制备报道的报道很多，美国专利US4801577、US5212288、 US55767082公开的方法为Boc固相合成方法，该方法规模很小，工艺过程需要使用剧毒品 氢氟酸（HF)裂解，对人和环境有较大的危害，不适合大规模工业合成； 申请号为201210028919的中国专利所公开的方法为在接肽过程中，肽序第6、8位 氨基酸偶联分别米用Fmoc-D-Har (Et2) -OH和Fmoc-Har (Et2) -OH为原料，完成氨基酸偶联后 去保护，再进行乙酰化反应，由于部分侧链未保护，在乙酰化过程中容易产生乙酰化杂质， 影响了产品纯度和收率；申请号为201410265365的中国专利所公开的方法为在接肽过程 中，肽序第6、8位氨基酸偶联分别采用Fmoc-D-Lys (Dde)-OH和Fmoc-Lys (Dde)-OH为原料， 完成偶联后去侧链保护，再通过化学修饰形成产品，但该方法同样会产生乙酰化杂质。同 时上述两种工艺中在酸解时采用的酸解液不够合理，也是造成收率下降的原因之一。根据 申请号为201410265365的中国专利记载的试验数据，申请号为201210028919的中国专利 的总收率在40%，纯度在99. 35%，而申请号为201410265365的中国专利最好的总收率为 55%，纯度为99. 65%。加尼瑞克的合成工艺仍有待进一步改进。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种加尼瑞克的制备方法，使得本专利技术所述方 法具有较高的总收率，同时提高了加尼瑞克的纯度，并且，环保安全。 为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案： ，包括以下步骤： 步骤1、N端偶联有保护基的D-丙氨酸在缩合试剂和活化试剂作用下和氨基偶联 有保护基的氨基树脂进行酯化反应，得到肽树脂1 ; 步骤2、按照加尼瑞克氨基酸序列C端到N端的顺序，从肽树脂1出发，在缩合试剂 和活化试剂作用下，将其余保护氨基酸进行逐一延伸偶联，每次延伸偶联后均得到对应的 肽树脂，最终获得加尼瑞克树脂，然后酸解获得加尼瑞克粗品，加尼瑞克粗品纯化得到加尼 瑞克纯品； 所述酸解采用由体积百分比为80-95%的TFA、体积百分比为1-10%的EDT、余量 为水组成的混合酸解液酸解。 加尼瑞克主链氨基酸有10个，组成如下： Ac-D-Nal1-D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Tyr 5-D-Har (Et2) 6-Leu7-Har (Et2) 8-Pro9-D-Ala10- NH2。 其中，加尼瑞克C端的氨基为采用裂解液从氨基树脂上裂解下来的氨基，其并不 属于氨基酸上的氨基。 本专利技术针对现有技术中采用的合成工艺易造成加尼瑞克总收率较低、对人和环境 有危害的缺陷，同时为了避免乙酰化过程中的副反应，在接最后一个氨基酸的时候，特别选 择了 Ac-D-Nal作为原料，并优化了整个合成工艺，选择合适的酸解液以及氨基树脂进行合 成，本专利技术所述合成工艺既可以采用固相合成，也可以采用液相合成。 本专利技术所述保护基是在氨基酸合成领域常用的保护氨基酸主链以及侧链上氨基、 羧基等干扰合成的基团的保护基团，防止氨基、羧基等在制备目标产物过程中发生反应，生 成杂质，对于本专利技术中需要保护侧链的氨基酸来说，本领域技术人员公知其侧链结构以及 知晓采用常用保护基来保护氨基酸侧链上的氨基、羧基等基团，作为优选，本专利技术通过tBu 保护基保护丝氨酸的侧链。此外，在本专利技术所述方法涉及的保护氨基酸中，N端均优选通 过Fmoc保护基进行保护。被保护基保护的氨基酸称为保护氨基酸。作为优选，所述其余 保护氨基酸为 Fmoc-Pro、Fmoc-Har (Et2)、Fmoc-Leu、Fmoc-D-Har (Et2)、Fmoc-Tyr (tBu)、 Fmoc-Ser(tBu)、Fmoc-D-Pal、Fmoc-D-Cpa 和 Ac-D-Nal。 作为优选，步骤1所述保护基为Fomc保护基。 作为优选，所述氨基树脂为Rink Amide AM树脂、Rink Amide树脂、Rink MBHA树 脂或Sieber树脂。在优选采用Fomc保护氨基树脂氨基时，各树脂的结构式如下，左侧的圆 球表示聚苯乙烯树脂： 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成加尼瑞克的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、N端偶联有保护基的D‑丙氨酸在缩合试剂和活化试剂作用下和氨基偶联有保护基的氨基树脂进行酯化反应，得到肽树脂1；步骤2、按照加尼瑞克氨基酸序列C端到N端的顺序，从肽树脂1出发，在缩合试剂和活化试剂作用下，将其余保护氨基酸进行逐一延伸偶联，每次延伸偶联后均得到对应的肽树脂，最终获得加尼瑞克树脂，然后酸解获得加尼瑞克粗品，加尼瑞克粗品纯化得到加尼瑞克纯品；所述酸解采用由体积百分比为80‑95％的TFA、体积百分比为1‑10％的EDT、余量为水组成的混合酸解液酸解。

【技术特征摘要】
1. 一种合成加尼瑞克的方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤1、N端偶联有保护基的D-丙氨酸在缩合试剂和活化试剂作用下和氨基偶联有保 护基的氨基树脂进行酯化反应，得到肽树脂1 ; 步骤2、按照加尼瑞克氨基酸序列C端到N端的顺序，从肽树脂1出发，在缩合试剂和活 化试剂作用下，将其余保护氨基酸进行逐一延伸偶联，每次延伸偶联后均得到对应的肽树 月旨，最终获得加尼瑞克树脂，然后酸解获得加尼瑞克粗品，加尼瑞克粗品纯化得到加尼瑞克 纯品； 所述酸解采用由体积百分比为80-95 %的TFA、体积百分比为1-10 %的EDT、余量为水 组成的混合酸解液酸解。2. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述保护基为Fomc保护基。3. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述树脂载体为Rink Amide AM树脂、Rink Amide树脂、Rink MBHA树脂或Sieber树脂。4. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述N端偶联有保护基的D-丙氨酸和氨基 偶联有保护基的氨基树脂的摩尔比为1-6:1。5. 根据权利要求1所述方法，其特征在于，每次延伸偶联时所述氨基酸和对应肽树脂 的摩...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭德文，曾德志，董华建，文永均，
申请(专利权)人：成都圣诺生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51