一种羧甲基壳聚糖微球栓塞剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，该栓塞剂以羧甲基壳聚糖为原料，经过预处理、乳化、交联、脱水干燥的步骤，制备一种具有三维网状结构的微球。该微球吸水后表面光滑富有弹性，具有良好的生物相容性和可降解性，适用于非永久性血管栓塞。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，涉及高分子材料应用技术，具体涉及一种羧甲基壳聚 糖微球栓塞剂及其制备方法。
技术介绍
随着现代医学的快速发展，在常规的药物治疗和手术治疗之外，一种新的治疗方 式，即介入疗法日渐成熟。介入疗法的关键在于，采用适当粒径的微球对病变部位的血管进 行栓塞，切断病变组织供血，达到抑制疾病发展的目的，有的微球还包含治疗药物，使药物 在局部释放，发挥治疗作用。 壳聚糖为一种天然多糖，其衍生物如羧甲基壳聚糖等也表现出低毒、高降解性、高 生物相容性等优良效果，近来，壳聚糖及其衍生物已被广泛应用于微球制备的研究。 介入疗法中使用微球的目的是对病变部位血管进行栓塞，对微球的粒径均一性要 求很高，一般偏差应在15%以下，介入栓塞疗法所需制备的微球粒径一般为50~500μπι，属 于小粒径微球，在这种粒径范围内，相同工艺下粒径差异将进一步增加，普通微球用于介入 疗法疗效差，易造成异位栓塞，致死率高，安全性差，为弥补粒径不均一的缺陷需进行精密 筛分，不仅费时费力，且造成物料损失，成本高。 因此，现有技术中缺少一种适合于介入疗法的羧甲基壳聚糖微球，可满足栓塞技 术对于微球应具备的小粒径、高均一性、可降解性和组织相容性的要求，提高介入疗法的安 全有效性，降低生产成本。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其用于介入疗法栓塞安全 有效，异位栓塞等临床安全事故率低，具有优良的生物降解和组织相容性。 本专利技术所提供的技术方案为： 一种羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其由以下方法制备而成，具体步骤为： (1) 羧甲基壳聚糖预处理：羧甲基壳聚糖溶于水中，过滤，制得羧甲基壳聚糖质量百分 含量为19Γ5%的羧甲基壳聚糖溶液； (2) 乳化反应：2(T60°C下在油相中加入乳化剂混匀，再加入步骤（1)所得的羧甲基壳 聚糖溶液，充分搅拌乳化，得淀粉微球乳化体系； (3) 交联反应：步骤（2)所得乳化体系中加入交联剂，搅拌下反应使微球交联固化，反 应完毕后静置分层，分离下层微球，先后用有机溶剂和水洗涤，离心或抽滤，得溶胀的交联 羧甲基壳聚糖微球； (4) 脱水干燥：步骤（3)所得的交联羧甲基壳聚糖微球用由低到高浓度的乙醇溶液梯 度脱水，干燥灭菌即得。 可选地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，将步骤（4)的操作替换为 将步骤（3)所得的溶胀的交联羧甲基壳聚糖微球以Ig : (flOmL)的比例置于生理盐水或 PBS溶液中保存，即得。 进一步地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，步骤（1)中的羧甲基壳 聚糖溶液中进一步加入氯化钠、碳酸氢钠或碳酸钠，溶液中氯化钠、碳酸氢钠或碳酸钠的质 量百分含量为〇. 1%_3%，优选0. 5%?1. 5%。 进一步地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，所述羧甲基壳聚糖溶液 的质量分数为I. 5%-2. 5%。 进一步地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，步骤（2)的油相选自液 体石蜡、石油醚、大豆油、花生油、航空煤油或任意两种油相的混合物，油相与羧甲基壳聚糖 的体积质量比（L/g)为（0. 1、. 5) :1。 进一步优选地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，步骤（2)的油相为 液体石蜡和航空煤油体积比（1~4) : 1的混合物。 进一步地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，所述乳化剂选自司盘 80、吐温20,卵磷脂、豆磷脂、月桂醇聚醚硫酸酯、十二烷基苯磺酸钠。 进一步优选地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，所述乳化剂与油相 的质量体积比为l:2(Tl:60 (g/ml)，优选1:30?1:40。 进一步地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，步骤（3)所述交联剂 选自戊二醛、京尼平或原花青素，其中，羧甲基壳聚糖与交联剂的质量体积比（g/mL)为 (0· 5?1. 5) :1。 进一步地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，步骤（3)所述交联反应 时间为lh?10h，优选2h-4h。 进一步地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，步骤（4)干燥后所得的 羧甲基壳聚糖微球栓塞剂的粒径分布在100 μ m-300 μ m、300 μ m-500 μ m、500 μ m-700 μ m、 700 μ m-900 μ m、900 μ m-1200 μ m 五个范围。 进一步地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，步骤（2)所述羧甲基壳 聚糖溶液与油相的体积比为1:2~1:5。 进一步地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，步骤（3)所述的洗涤用 的有机溶剂选自石油醚或乙酸乙酯。 进一步地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，步骤（4)中所述的干燥 为冷冻干燥或真空低温干燥。 本专利技术中，低温是指45°C以下。 本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球中，所述羧甲基壳聚糖重均分子量为4(Γ100万， 羧甲基取代度为〇. 7~1. 1，符合羧甲基壳聚糖原料一般标准。 进一步地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其中，步骤（4)中梯度脱水所 采用的乙醇依次为30%、60%、90%、100%的乙醇。 本专利技术还保护所述羧甲基壳聚糖微球栓塞剂的制备方法。 具体方案为： 制备本专利技术所述羧甲基壳聚糖微球栓塞剂的方法，其具体步骤为： (1)羧甲基壳聚糖预处理：羧甲基壳聚糖溶于水中，过滤，制得羧甲基壳聚糖质量百分 含量为19Γ5%的羧甲基壳聚糖溶液； (2) 乳化反应：2(T60°C下在油相中加入乳化剂混匀，再加入步骤（1)所得的羧甲基壳 聚糖溶液，充分搅拌乳化，得淀粉微球乳化体系； (3) 交联反应：步骤（2)所得乳化体系中加入交联剂，搅拌下反应使微球交联固化，反 应完毕后静置分层，分离下层微球，先后用有机溶剂和水洗涤，离心或抽滤，得溶胀的交联 羧甲基壳聚糖微球； (4) 脱水干燥：步骤（3)所得的交联羧甲基壳聚糖微球用由低到高浓度的乙醇溶液梯 度脱水，干燥灭菌即得。 可选地，本专利技术所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂的制备方法，其中，将步骤（4)的 操作替换为将步骤（3)所得的溶胀的交联羧甲基壳聚糖微球以Ig :(l~10mL)的比例置于生 理盐水或PBS溶液中保存，即得。 进一步地，本专利技术所述的制备羧甲基壳聚糖微球栓塞剂的方法，其中，步骤（1)中 的羧甲基壳聚糖溶液中进一步加入氯化钠、碳酸氢钠或碳酸钠，溶液中氯化钠、碳酸氢钠或 碳酸钠的质量百分含量为〇. 1%_3%，优选0. 59Γ1. 5%。 进一步地，本专利技术所述的制备羧甲基壳聚糖微球栓塞剂的方法，其中，所述羧甲基 壳聚糖溶液的质量分数为I. 5%-2. 5%。 进一步地，本专利技术所述的制备羧甲基壳聚糖微球栓塞剂的方法，其中，步骤（2)的 油相选自液体石蜡、石油醚、大豆油、花生油、航空煤油或任意两种油相的混合物，油相与羧 甲基壳聚糖的体积质量比（L/g)为（0. 1、. 5) :1。 进一步优选地，本专利技术所述的制备羧甲基壳聚糖微球栓塞剂的方法，其中，步骤 (2)的油相为液体石蜡和航空煤油体积比（1~4) : 1的混合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其特征在于：由以下方法制备而成，具体步骤为：（1）羧甲基壳聚糖预处理：羧甲基壳聚糖溶于水中，过滤，制得羧甲基壳聚糖质量百分含量为1%~5%的羧甲基壳聚糖溶液；（2）乳化反应：20~60℃下在油相中加入乳化剂混匀，再加入步骤（1）所得的羧甲基壳聚糖溶液，充分搅拌乳化，得淀粉微球乳化体系；（3）交联反应：步骤（2）所得乳化体系中加入交联剂，搅拌下反应使微球交联固化，反应完毕后静置分层，分离下层微球，先后用有机溶剂和水洗涤，离心或抽滤，得溶胀的交联羧甲基壳聚糖微球；（4）脱水干燥：步骤（3）所得的交联羧甲基壳聚糖微球用由低到高浓度的乙醇溶液梯度脱水，干燥灭菌即得。

【技术特征摘要】
1. 一种羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其特征在于：由以下方法制备而成，具体步骤为： (1) 羧甲基壳聚糖预处理：羧甲基壳聚糖溶于水中，过滤，制得羧甲基壳聚糖质量百分 含量为1%~5%的羧甲基壳聚糖溶液； (2) 乳化反应：2(T6(TC下在油相中加入乳化剂混匀，再加入步骤（1)所得的羧甲基壳 聚糖溶液，充分搅拌乳化，得淀粉微球乳化体系； (3) 交联反应：步骤（2)所得乳化体系中加入交联剂，搅拌下反应使微球交联固化，反 应完毕后静置分层，分离下层微球，先后用有机溶剂和水洗涤，离心或抽滤，得溶胀的交联 羧甲基壳聚糖微球； (4) 脱水干燥：步骤（3)所得的交联羧甲基壳聚糖微球用由低到高浓度的乙醇溶液梯 度脱水，干燥灭菌即得。2. 根据权利要求1所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其特征在于：将步骤（4)的操作替 换为：将步骤（3)所得的溶胀的交联羧甲基壳聚糖微球以lg:(l~10mL)的比例置于生理盐 水或PBS溶液中保存，即得。3. 根据权利要求1或2所述的羧甲基壳聚糖微球栓塞剂，其特征在于：步骤（1)中的羧 甲基壳聚糖溶液中进一步加入氯化钠、碳酸氢钠或碳酸钠，溶液中氯化钠、碳酸氢钠或碳酸 钠的质量百分含量为〇. 1%_3%，优选0. 5%?1. 5%。4. 根据权利要求1或2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李素哲，贾晓伟，李鹏达，程志，甄苏，刘媞，高亚琪，
申请(专利权)人：石家庄亿生堂医用品有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13